Orforglipron是一种口服非肽类GLP-1受体激动剂，目前非肽类GLP-1受体激动剂的心血管安全性尚缺乏研究。《柳叶刀》（The Lancet）最新发表一项临床试验，旨在比较orforglipron与甘精胰岛素对心血管风险升高的2型糖尿病患者主要不良心血管事件发生率的影响。研究显示，在心血管风险升高的2型糖尿病患者中，接受orforglipron治疗的患者主要不良心血管事件发生率、低血糖发生频率均不高于接受甘精胰岛素治疗的患者。研究结果支持每日口服1次的orforglipron可作为心血管风险升高的2型糖尿病患者的一种潜在治疗选择。识别图中二维码或点击文末阅读原文，查阅原文。
文章摘要
Orforglipron与甘精胰岛素在心血管风险升高的成人2型糖尿病患者中的心血管安全性比较（ACHIEVE-4）：一项Ⅲ期、事件驱动、随机、开放标签、非劣效性、阳性对照试验
Orforglipron是一种口服非肽类胰高糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂。尽管部分肽类GLP-1受体激动剂已被证实具有心血管获益，非肽类GLP-1受体激动剂的心血管安全性尚缺乏研究。本研究旨在比较orforglipron与甘精胰岛素对合并超重或肥胖、且心血管风险升高的2型糖尿病患者主要不良心血管事件发生率的影响。
ACHIEVE-4是一项事件驱动、Ⅲ期、多中心、随机、开放标签、阳性对照、平行组设计研究，在16个国家和地区的317个研究中心开展。研究纳入心血管风险升高、糖化血红蛋白（HbA1c）水平为7.0%–10.5%（53–91 mmol/mol）、体重指数（BMI）≥25 kg/m²，且接受不超过3种降糖药物（二甲双胍、磺脲类药物和/或钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂［SGLT2i］）治疗的成人2型糖尿病患者。研究参与者按1:1的比例随机分配接受最大耐受剂量的口服orforglipron（胶囊剂最高剂量为36 mg［相当于17.2 mg片剂］）或经剂量滴定的甘精胰岛素注射治疗，Orforglipron是一种口服非肽类胰高糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂。尽管部分肽类GLP-1受体激动剂已被证实具有心血管获益，非肽类GLP-1受体激动剂的心血管安全性尚缺乏研究。本研究旨在比较orforglipron与甘精胰岛素对合并超重或肥胖、且心血管风险升高的2型糖尿病患者主要不良心血管事件发生率的影响。
两种治疗均每日给药1次。所有研究参与者均已确诊患有心血管疾病或慢性肾脏病。主要结局为随机化至首次发生四组分主要不良心血管事件（MACE-4）的时间，其四个组分包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或因不稳定型心绞痛住院。若orforglipron相对于甘精胰岛素的风险比（HR）的双侧95%置信区间（CI）上限小于1.8，则判定orforglipron不劣于甘精胰岛素。主要终点及其他安全性终点均在所有至少接受过1剂所分配研究药物的参与者中进行评估，并使用从基线至退出研究或研究完成期间收集的全部数据，无论治疗依从性如何。本临床试验已在ClinicalTrials.gov注册（NCT05803421），并已完成。
2023年5月1日至2024年9月5日期间，共2749名研究参与者被随机分配接受orforglipron（1371名）或甘精胰岛素（1378名）治疗。其中，女性1032名（38%），男性1717名（62.5%）。2362名参与者（85.9%）已确诊患有心血管疾病，1033名（37.6%）患有慢性肾脏病。基线平均年龄为63.1岁（标准差［SD］9.9），平均HbA₁c水平为8.2%（1.0），平均BMI为33 kg/m²（6.2）。中位随访时间为2年，在此期间，接受orforglipron治疗的1358名研究参与者中有57名（4.2%）发生主要结局，接受甘精胰岛素治疗的1343名研究参与者中有67名（5.0%）发生该结局。结果显示，orforglipron在MACE-4这一主要结局上不劣于甘精胰岛素（HR 0.84；95% CI 0.59–1.20；非劣效性检验p<0.0001）。接受orforglipron治疗的1371名研究参与者中，851名（62.1%）报告了胃肠道不良事件；而接受甘精胰岛素治疗的1355名研究参与者中，193名（14.2%）报告了此类事件。同时，在接受orforglipron治疗的1371名和接受甘精胰岛素治疗的1355名研究参与者中，分别有93名（6.8%）和260名（19.2%）发生具有临床意义的低血糖或严重低血糖（2级或3级低血糖；血糖<3 mmol/L［54 mg/dL］）。研究期间共报告62例死亡，其中接受orforglipron治疗的1371名参与者中死亡19例（1.4%），接受甘精胰岛素治疗的1355名参与者中死亡43例（3.2%）。除甘精胰岛素组中的1例死亡外，其余死亡均被判定与研究治疗无关。
Funding
Eli Lilly and Company.
Declaration of interests
KRK has received advisory or consulting fees support from Antag Therapeutics, Corxel, Eli Lilly and Company, Metsera, Novo Nordisk, Roche Pharmaceuticals, Vertex Pharmaceuticals, and vTv Therapeutics; and has received research-related contracts (paid to the institution) from Bayer, Boehringer Ingelheim, Carmot, Diasome, Eli Lilly and Company, Gentibio, Novo Nordisk, Rhythm Pharmaceuticals, Roche Pharmaceuticals, and vTv Therapeutics. CW reports receiving research funding from Eli Lilly, Novo Nordisk, and AbbVie; consultancy fees from Abbott Diabetes, Eli Lilly, Novo Nordisk, and Medscape; fees for speaking from Eli Lilly and Novo Nordisk; and currently serves as Chair of the Board of Trustees for the Hormone Foundation. KRT is supported by US federal research grants from the National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK), National Heart, Lung, and Blood Institute, National Center for Advancing Translational Sciences, National Institute on Minority Health and Health Disparities, and the National Institutes of Health Director's Office, as well as the Centers for Disease Control and Prevention; has received investigator-initiated grant support from Travere, Bayer, Otsuka, Doris Duke Charitable Foundation, Benaroya Research Institute, and Breakthrough T1D (formerly the Juvenile Diabetes Research Foundation); reports consultancy fees from AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly and Company, Glaxo Smith Kline, Novo Nordisk, Bayer, ProKidney, Alnylam, Otsuka, and Roche as well as speaker fees from Novo Nordisk, Bayer, Boehringer Ingelheim, AstraZeneca, and Travere; is chair of data safety monitoring boards for the NIDDK and George Clinical Institute, and member of the data safety monitoring board for AstraZeneca; and has leadership roles as chair for the Diabetic Kidney Disease Collaborative and chair for the Kidney Week 2025 Program Committee, both for the American Society of Nephrology. MJD has acted as a consultant or advisor and speaker for Eli Lilly and Company, Novo Nordisk, and Sanofi, and as a consultant or advisor for Kailera, ADARx, Structure Therapeutics, and Wave; has attended advisory boards for AbbVie, Amgen, AstraZeneca, Biomea Fusion, Carmot/Roche, Daewoong Pharmaceutical, Sanofi, Zealand Pharma, Regeneron, GSK, Innovent Bio, and EktaH; has acted as a speaker for AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Obesity Alliance, and Zuellig Pharma; and has received grants from AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, and Novo Nordisk. DC, JC, W-SW, MD, RL, LL, and ERM are employees and shareholders of Eli Lilly and Company.
题图 Copyright © 2026 Maskot via Getty Images
中文翻译仅供参考，所有内容以英文原文为准。
DOI: 10.1016/S0140-6736(26)01865-9
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