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照顾过阿尔茨海默病患者的人，大概都体会过那种无力。不是突发的剧痛或者急症，而是眼睁睁看着一个人一点点消失。昨天还在聊天的长辈，隔天就忘了刚说过的话；在家住了一辈子，出门一转就找不到回家的路。到后期，熟悉的眼神慢慢变得空洞，吃饭、吞咽，这些与生俱来的本能，也会慢慢丢掉。阿尔茨海默病被叫做漫长的告别不是没有道理。现在全球患者已经超过 5500 万，国内差不多占了四分之一。一百多年研究下来，我们至今拿不出能够逆转病程的药物。市面上仅有的几款单抗，现实门槛很高，价格昂贵，还要定期输液，更麻烦的是存在脑水肿、脑出血风险。真正符合条件、能用上药的患者，其实非常少。最近几年圈子里一直在聊一个很 “离谱” 的方向：原本用来治勃起功能障碍的 PDE5 抑制剂，也就是大家口中的伟哥这类药，有可能用来干预阿尔茨海默病，相关研究已经推进到三期临床阶段。普通人看到这个说法，第一反应多半是自媒体编出来博眼球的段子。但 2025 年 11 月《Alzheimer's Research & Therapy》发表的专家共识，给这条路线提供了很扎实的背书。《Alzheimer's Research & Therapy》文章发表这项研究用德尔菲法，集结全球21 位痴呆领域资深专家，从大量上市药物和候选新药里层层筛选。第一轮先挑出 81 个有潜力的候选，经过多轮讨论和投票，最后锁定三个优先推进的老药新用方向：西地那非、带状疱疹佐剂疫苗，还有治疗渐冻症的利鲁唑。专家组选择这三个，理由很实在：都有机制研究、动物实验，也有流行病学或者早期临床数据支撑；最重要的是上市时间久，人体安全数据积累充分，更适合老年体弱的受试者开展临床试验。阿尔茨海默新药研发失败率一向高得吓人，老药新用自然就成了很多研究者看重的捷径。不用从头搭建整套安全性评价，省去十几年的基础摸索，研发投入和周期都能压缩不少。三个候选里面，西地那非讨论度最高，争议也最大。谁能想到一款男科常用药，会和认知衰退扯上关系？但陆续出来的研究，已经很难单纯当成巧合。西地那非、他达拉非、米罗那非、司美那非，都属于 PDE5 抑制剂。这类药核心就是抑制 PDE5 酶，减慢 cGMP 信号分子的降解，舒张血管，提升局部血流量。很长一段时间，大家都以为这套通路只在外周血管起效。后来才发现，人的大脑里面同样分布大量 PDE5 酶，cGMP 信号通路在脑内同样在工作。这条通路影响几件关键的事：脑部供血、神经元突触之间的连接能力，还有神经元存活状态。阿尔茨海默患者的大脑里，这条通路本身就已经坏掉了。β 淀粉样蛋白和 tau 蛋白持续沉积，产生毒性，直接压低 cGMP 信号水平。神经元之间信息传递受阻，脑供血跟不上，记忆也就一步步垮掉。理论上，PDE5 抑制剂刚好可以作用在这个靶点上。理论说得通，但证据是一点点攒出来的。2021 年克利夫兰诊所程飞雄团队在《Nature Aging》发的文章，当年在圈内引起不小震动。团队筛选了 1608 种 FDA 上市药物，通过计算模型锁定西地那非；之后拿覆盖 723 万人的医保真实世界数据验证，结果显示服用西地那非的人群，阿尔茨海默发病风险下降69%。哪怕剔除了冠心病、高血压、2型糖尿病的受试者，这个关联依旧显著，提示没有这些基础慢病的人群，同样能观察到这个趋势。细胞和动物实验也给出正向结果：西地那非可以促进神经元突起生长，降低磷酸化 tau 蛋白水平，减少小鼠脑内淀粉样斑块，改善模型动物的认知表现。西地那非与不同对照药物人群的阿尔茨海默病未发病生存分析剔除冠心病、高血压及 2 型糖尿病受试者后西地那非与阿尔茨海默病发病风险的关联但这里必须拎清楚一件事，也是很多非专业读者容易踩坑的地方：真实世界观察数据、动物实验，不能等同于临床有效。做神经药物的同行心里都清楚，相关性和因果之间隔着巨大鸿沟，过去几十年，大量候选药物全都栽在了这里。韩国 AriBio 开发的米罗那非 AR1001，是第一个冲到三期临床的 PDE5 抑制剂。它的二期试验结果，算得上阿尔茨海默研发史上很特殊的一次 “失败”。韩国药企AriBio公布阿尔茨海默病治疗3期临床试验的中期结果2025 年公开二期数据，一共 210 名轻中度阿尔茨海默患者，分成安慰剂、10mg、30mg 三组，连续服药 26 周。认知评分、临床总体印象这些预设的主要终点，药物组并没有显著优于安慰剂。单纯看患者的症状，吃药看不出明显改善。有意思的是血液标志物给出了完全不一样的信号。30mg 剂量组里，tau 相关的p-tau181、p-tau217，还有代表神经损伤的GFAP，都出现明显好转。简单讲，抽血能看到病理指标在改善，但患者的认知、日常行动能力没有同步变好。这就是 AD 研发最难啃的一关：标志物好转不等于患者获益。过去几十年，太多新药卡在这个节点。一般药企碰到这种情况，大多会选择及时止损，不再继续投入。但 AriBio 没有就此停下。他们猜测，二期看不到认知获益，大概率是入组患者病程太晚，轻中度阶段大脑损伤已经不可逆；如果换成更早阶段的患者，或许能拿到阳性结果。基于这个猜想，企业启动POLARIS-AD 全球三期，也是目前规模最大的 PDE5 抑制剂阿尔茨海默临床试验。项目覆盖 13 个国家、230 多家临床中心，入组 1535 名早期患者，把 52 周CDR-SB 量表变化作为主要终点。试验 2022 年底启动，到 2026 年 7 月所有受试者完成给药和安全性随访，整个领域都在等着 11 月 CTAD 大会的揭盲结果。2025 年 8 月放出的中期数据，给行业留下了想象空间。300 名完成试验的受试者当中，41.6% 认知与生活能力稳住甚至有所好转，细分来看，28.6% 出现症状改善，13% 维持稳定。安全性数据尤其亮眼，因不良反应停药的比例只有 1.2%，全程没有出现单抗药常见的 ARIA 脑水肿、脑出血。对比已经上市的两款 AD 单抗，ARIA 发生率普遍在 20%–40%，严重时会危及生命。三期如果最终结果阳性，将是人类第一次证实口服、安全性可控、成本相对低廉的 PDE5 抑制剂，能够延缓阿尔茨海默病进展。这不单单是一款新药的胜利，甚至会重塑整个领域的研发思路。反过来，如果最终阴性，那 “伟哥治痴呆” 整套猜想就要重新审视，学界得回过头评估 cGMP 通路到底还有没有继续深挖的价值。就在所有人盯着韩国这项试验的时候，国内药企也进场了。2026 年 9 月，苏州旺山旺水对外公布，盐酸司美那非片 TPN171，商品名叫昂伟达，拿到 CDE 的临床批件，可以开展阿尔茨海默适应症的临床研究。这是国内第二款，同时也是第一款国产进入 AD 临床阶段的 PDE5 抑制剂。司美那非名气不大，但研发底子很强，我整理了几个值得关注的点。首先，它本身已经有上市使用的经历。2022 年在乌兹别克斯坦获批，2025 年 7 月国内获批用于勃起功能障碍。人体代谢特点、不良反应、制剂工艺都已经经过验证。对比从头开发的全新化合物，老药新用能跳过大量基础安全试验，省下好几年时间。其次，背后是国内顶尖科研团队。中科院上海药物所沈敬山、蒋华良团队联合新疆理化所共同开发，2019 年相关成果就发表在《Journal of Medicinal Chemistry》。公开数据显示，司美那非对 PDE5 的抑制活性达到亚纳摩尔级，药效强于西地那非；同时对容易引发视觉副作用的 PDE6 选择性更好，理论上视觉不良反应风险更低。最后，临床前动物模型看到了积极信号。旺山旺水披露的资料显示，在多种认知障碍动物模型中，药物可以改善识别记忆和空间学习记忆；在经典 5xFAD 阿尔茨海默小鼠模型中，脑内淀粉样斑块也出现下降。优势摆在明面上，但风险不能忽略，有两个现实问题很难绕过去。第一，ED 人群的安全数据不能直接套用到阿尔茨海默老年患者身上。以往服用这类药的大多是中青年男性，身体基础条件更好；阿尔茨海默受试者基本都是七八十岁老人，高血压、糖尿病、心脏病常常叠加在一起，长期同时吃好几种药。合适的给药剂量、长期服药隐患、药物之间的相互作用，全都需要重新做试验验证。过去的安全记录，只能算作拿到临床试验的入场券，不等于用药免检。第二，也是最大的难点，AR1001二期踩过的坑，司美那非一样要面对。药物在外周血管起效，不等于可以穿透血脑屏障；就算药物能进入大脑产生药理作用，也未必能够逆转病理损伤；就算抽血看到病理指标好转，患者认知症状也未必能真正改善。这几层关卡，每一关淘汰率都很高。从男科用药转向神经退行性疾病治疗，这种跨适应症的巨大跨度，很容易被网友当成段子调侃。网上不少简单粗暴的说法，甚至直接鼓吹吃伟哥预防老年痴呆；也有人因为药物原本的用途，本能抵触这条研究方向。老药新用算不上什么投机取巧，本质就是在无数失败靶点里面，寻找一条成本可控的路径。传统新药动辄十几亿投入，十几年研发周期，老药新用有机会让患者更早接触潜在疗法，减轻用药负担。现在两条研究线并行推进。一边是韩国 POLARIS-AD 三期试验，1535 名受试者随访四年，很快就要揭晓结果；另一边国产司美那非刚拿到临床许可，踏上漫长的验证之路。说实话，这次探索最后落空的可能性并不低，很可能像过去大量候选药一样走向失败。但至少还有研究者、企业愿意投入资源，试着留住那些慢慢消散的记忆，在阿尔茨海默这个几乎看不到出口的领域，试着推开一扇新的门。英国埃克塞特大学科贝特教授的观点我很认同：攻克痴呆不能只押在单一研究方向，老药新用是整个研究体系里很重要的一环。总结与讨论
最近不少自媒体已经开始预热，提前渲染 “伟哥能治老年痴呆”，这种简化的宣传方式风险很高。PDE5 抑制剂目前所有亮眼证据，要么是回顾性真实世界关联分析，要么停留在细胞、动物实验层面。就算 AR1001 中期数据看着不错，也不能提前下定论。三期大规模随机对照试验，才是唯一能够判定临床获益的标尺。在我看来，老药新用真正的价值，不是快速找到根治痴呆的神药，而是降低神经退行疾病研发的试错成本。传统靶点筛选，只要中间某一步翻车，前期巨额投入全部打水漂。老药新用依托成熟人体安全数据，风险更低，对国内药企来说，也是追赶国际 AD 研发赛道的机会。但有一点一定要反复强调：有潜力不等于可以治病，普通人绝对不能自行买药服用。老年患者大多合并心血管基础病，擅自使用 PDE5 抑制剂，存在低血压等明确安全隐患。行业内部一直有个争论：血液里p-tau、GFAP 下降，到底算不算大脑真正的病理修复？AR1001二期结果把这个问题摆到台面上。不少药物可以在分子层面改变蛋白标志物，但神经元损伤一旦发展到不可逆阶段，指标再好看，患者认知依旧不会好转。这件事提醒我们，未来评估 AD 药物，核心一定是看患者真实认知、日常生活能力变化，抽血标志物只能作为辅助参考，不能当成评判药物好坏的核心标准。国产司美那非进入临床，值得我们持续关注，但不能盲目乐观。国内 AD 临床体系、早期受试者筛选分层，对比海外成熟临床中心还有差距。想要复刻甚至优化AR1001 的试验设计，做好长期随访，挑战不小。长远来看，阿尔茨海默病几乎不可能依靠单一药物实现治愈。未来更大概率是组合干预方案：药物干预病理进展，搭配认知训练、生活方式调整、基础慢病管控。就算 PDE5 抑制剂三期拿到阳性结果，最多也只能延缓疾病进展，无法修复已经受损的脑组织。不管 POLARIS-AD 最终结果是阳性还是阴性，这项研究本身就具备价值。如果成功，我们会得到一款口服、低风险、可及性更强的 AD 治疗药物；就算失败，至少帮学界厘清 cGMP 通路在阿尔茨海默病里的真实作用，排除一条行不通的路，让后续研发少走弯路。面对数量庞大的患者家庭，任何严谨的临床试验探索，都应该客观报道，而不是包装成一夜爆红的医药神话。[1] https://link.springer.com/article/10.1186/s13195-025-01895-4[2] https://www.nature.com/articles/s43587-021-00138-z[3] https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11763789/[4] https://en.topdaily.kr/articles/8111[5] https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/9f9c74c73e0f8f56a8bfbc646055026d[6] https://www.vigonvita.cn/ 内容来自公众号，可前往微信查看原文。