作为最常见的痴呆类型，AD 约占全部痴呆病例的 60%–70%。过去三十年，药物研发几乎都押在淀粉样蛋白 Aβ 上：2023 年以来，lecanemab、donanemab 等抗 Aβ 抗体陆续获批，靠定期静脉输注清除脑内 Aβ 沉积，能把早期患者的认知衰退延缓约 27%–35%。这是 AD 领域首批被证明能延缓疾病进展的药物，但天花板也很明显：只能延缓、不能逆转，只适用于早期患者，还有 ARIA（淀粉样蛋白相关影像异常）等不良反应风险。这类策略只管清除病理蛋白，大脑自身的清理机制却没被调动。
2013 年，Jonsson 等在 New England Journal of Medicine 发现，小胶质细胞受体 TREM2 的 R47 H 稀有变异与 AD 患病显著相关，其优势比（OR）约为 2.9；2017 年，一项涉及 85,133 人的遗传学研究进一步将 TREM2、PLCG2 和 ABI3 等基因与 AD 易感性联系起来，凸显了小胶质细胞介导的先天免疫在疾病发生发展中的重要作用（Nat Genet，2017）。这些发现也促使研究者重新思考 AD 的治疗策略：与其仅仅清除已经形成的病理蛋白，能否通过恢复小胶质细胞的正常功能，增强大脑自身处理病理损伤的能力？
2026 年 10 月 14 日，Dejanovic 团队在 Science Translational Medicine 报道了可口服、能够进入中枢神经系统的 TREM2 小分子激动剂 VG-3927（SAR448851）。该研究从受体激活机制出发，在 AD 动物模型中验证了药理学作用，并通过首次人体 I 期临床试验获得中枢靶点结合的初步证据，为靶向小胶质细胞的 AD 治疗策略提供了新的研究方向。
图 1 文章来源：Science Translational Medicine
一、绕开胞外结合位点：小分子通过「分子胶」机制激活 TREM2 信号
TREM2 是小胶质细胞感知病理环境的重要受体，参与调节细胞存活、代谢适应及吞噬功能。然而，TREM2 本身缺乏独立的胞内信号传导结构，需要与接头蛋白 DAP12 形成复合体，才能通过下游 SYK 等信号分子传递激活信号。以往的 TREM2 激动策略主要依赖靶向胞外结构域的抗体，但这类药物存在脑内递送效率有限、可能受到可溶性 TREM2 干扰等问题。研究者因此将目光转向受体的跨膜区域，探索能否通过小分子直接调节 TREM2 与 DAP12 之间的相互作用。
在实验中，研究团队利用人源诱导多能干细胞分化的小胶质细胞（iMGL）及 TREM2/DAP12 共表达细胞，结合蓝色非变性电泳、共免疫沉淀和蛋白复合物定量分析发现，VG-3927 能够促进形成约 240 kDa 的高阶 TREM2 复合体，同时增强下游 SYK 磷酸化水平。
为了进一步确定其作用机制，研究者构建了人鼠嵌合受体，并结合定点突变与 CRISPR 基因编辑技术，发现 TREM2 的 W198 和 DAP12 的 L56 是小分子发挥作用的关键位点。当这些跨膜残基发生特定突变后，药物诱导的复合体组装及信号激活显著受损，而相应细胞仍能响应 TREM2 激动性抗体。
这表明，VG-3927 并不是简单模拟天然配体，而是通过类似「分子胶」的作用促进 TREM2–DAP12 复合体组装，进而增强受体信号传导。这一机制将 TREM2 的药理调控从传统的胞外配体结合拓展至跨膜蛋白相互作用，为免疫受体的小分子药物设计提供了新的切入点。
图 2 VG-3927 通过「分子胶」机制促进 TREM2–DAP12 跨膜复合体组装与信号激活
二、增强病理蛋白摄取：TREM2 小分子激动剂促进小胶质细胞吞噬 Aβ
明确药物的分子作用机制后，一个更重要的问题随之而来：TREM2 信号的增强，能否真正改善 AD 病理环境中小胶质细胞的功能？
为回答这一问题，研究者选择了表达常见型人 TREM2 的 5xFAD 淀粉样蛋白病理模型小鼠，给予口服工具化合物 VG-3909，并与抗 Aβ 抗体 lecanemab 以及 TREM2 激动抗体 AL002 进行比较。通过流式细胞术，研究团队定量分析了小胶质细胞对 Aβ 的摄取能力，并进一步利用 TREM2 敲除小鼠判断药物作用是否依赖该受体。
实验结果显示，VG-3909 可使小胶质细胞的 Aβ 摄取水平提高至对照组约 2 倍，在这一特定实验指标上的作用幅度与 lecanemab 相近。而当 TREM2 被敲除后，药物促进 Aβ 吞噬的效应不再出现，说明这一作用依赖完整的 TREM2 信号通路。
值得关注的是，同样以 TREM2 为靶点的激动抗体 AL002，并未在该模型中显著提高小胶质细胞的 Aβ 吞噬水平。脑组织免疫染色进一步发现，AL002 虽然能够进入脑实质，却未能有效覆盖 Aβ 斑块附近的小胶质细胞。结合体外实验，研究者认为，可溶性 TREM2（sTREM2）对抗体的结合与截留，可能是限制其局部靶点结合的重要因素。
相比之下，VG-3927 及其工具化合物主要通过跨膜区域发挥作用，因此有望减少胞外 sTREM2 造成的干扰，使药物在富含病理蛋白的微环境中仍能有效激活 TREM2 信号。
这一结果提示存在两种 AD 干预思路：一种是像抗 Aβ 抗体一样直接针对病理蛋白；另一种则是通过 TREM2 小分子激动剂来恢复小胶质细胞自身对病理蛋白的清除功能。现有证据尚不足以判断 TREM2 小分子激动剂能否替代现有抗 Aβ 治疗，但两种作用机制的差异，为未来探索联合干预提供了研究依据。
图 3 口服 TREM2 小分子激动剂增强 AD 模型小鼠的小胶质细胞 Aβ 吞噬能力
三、迈向临床转化：口服 VG-3927 实现人体中枢暴露与靶点结合
对于任何一种神经退行性疾病药物而言，即使在细胞或动物实验中显示有很强的药理活性，是否能穿过血脑屏障，在人体内达到足够的有效暴露水平并产生可检测到的中枢药效学响应，仍是决定它能否继续推进临床开发的重要条件。
基于上述发现，研究团队开展了 VG-3927 的首次人体 I 期临床试验 (NCT06343636)，共有 115 名受试者（健康成人、老年及 AD 患者）参与了单次递增剂量、多次递增剂量及 AD 患者的队列研究，收集了血浆和脑脊液样本评估 VG-3927 的药代动力学特征，以及通过检测脑脊液中可溶性 TREM2（sTREM2）的变化，评估药物在人体中枢神经系统中的靶点作用及药效学响应。
结果显示，在单次最高 140 mg 或多次最高 50 mg 研究剂量下，VG-3927 在整体上具有良好的耐受性，且其药代动力学特征适合于每日一次口服；此外，脑脊液/游离血浆药物浓度比值为 0.91。与此同时，连续给药后，脑脊液 sTREM2 水平出现剂量依赖性下降。其中，25 mg 给药组在第 15 天的 sTREM2 水平下降 43.2%，老年 25 mg 给药组下降 45.7%。
需要注意的是，sTREM2 的水平下降反映的是药物对 TREM2 相关过程的调控，并不等同于神经退行性病理得到逆转。 但从药物开发的角度看，VG-3927 已初步建立起从口服给药、脑内暴露到靶点响应的转化证据链，使 TREM2 小分子激动策略向后续临床研究迈出了关键一步。
图 4 VG-3927 首次人体临床试验验证中枢靶点结合与药效学响应
过去，阿尔茨海默病治疗多集中于异常蛋白的产生、聚集和清除，这一研究提示，通过调控 TREM2–DAP12 信号增强小胶质细胞的病理应答能力，有望将 AD 治疗从单一病理蛋白干预拓展至更广泛的神经免疫调节。
不过，目前的证据仍处在早期阶段：临床前研究多为短期给药，动物模型无法完全反映人类 AD 的病理过程；Ⅰ期临床试验仅能证明药物在人体内的初步安全性和中枢暴露及靶点结合情况，尚无确凿证据表明其可改善认知功能。AD 治疗的下一次进展，或许不仅取决于我们能清除多少病理蛋白，也取决于能否重新调动大脑自身维持稳态、应对损伤的能力。
参考文献(上下滑动查阅)：
[1] Dejanovic, B., Figley, M. D., Weisman, E. et al. Preclinical and first-in-human evaluation of VG-3927/SAR448851, an oral small-molecule TREM2 agonist for Alzheimer’s disease. Sci. Transl. Med. 18, eaec5740 (2026). doi:10.1126/scitranslmed.aec5740.
[2] World Health Organization. Dementia. WHO Fact Sheet (2026). https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/dementia.
[3] Jonsson, T., Stefansson, H., Steinberg, S. et al. Variant of TREM2 associated with the risk of Alzheimer's disease. N. Engl. J. Med. 368, 107–116 (2013). doi:10.1056/NEJMoa1211103.
[4] Sims, R., van der Lee, S. J., Naj, A. C. et al. Rare coding variants in PLCG2, ABI3, and TREM2 implicate microglial-mediated innate immunity in Alzheimer's disease. Nat. Genet. 49, 1373–1384 (2017). doi:10.1038/ng.3916.