菊池-藤本病：少女发热、淋巴结肿大、关节炎、白细胞减少 | 麻省总医院病例

Case 28-2026: A 19-Year-Old Woman with Fever, Cervical Lymphadenopathy, and Leukopenia

Cohen EM, Fujita S, and Brown DR, et al.

N Engl J Med 2026;395:1427-1436

病例陈述

一名19岁女性因发热和颈部淋巴结肿大伴压痛到麻省总医院（MGH）儿科急诊就诊。

患者此前一直身体健康，但此次就诊前3周出现颈部两侧疼痛肿胀，且左侧更为严重。肿胀累及颈部前侧，疼痛放射至左耳。患者前往其儿科初级诊疗医师处就诊。

颞动脉体温为36.8°C，其余生命体征正常。鼓膜及外耳道外观正常，口咽后部未见充血或渗出物，扁桃体未见肿大。双侧后颈部可见压痛、活动度正常的淋巴结肿大，其中最大淋巴结（约2 cm×1 cm）位于左侧后颈淋巴链处。其余查体结果正常。

化脓性链球菌快速抗原检测结果为阴性；对口咽后部标本进行的甲型和乙型流感病毒以及SARS-CoV-2核酸扩增检测结果均为阴性。全血细胞计数显示白细胞计数为2900个/μL。血红蛋白水平和血小板计数均正常。EBV血清学检测显示既往感染证据。CMV血清学检测结果为阴性。其他实验室检查结果见表1。

表1. 实验室检查数据

医师对患者进行了颈部软组织超声检查（图1）。

图1. 颈部超声图像

颈部左侧横断面图像（图A）显示，在下颈静脉淋巴结水平（IV区）可见边缘模糊的淋巴结簇集及淋巴结周围脂肪肿胀（箭形）。彩色多普勒横断面图像（图B）显示，淋巴结门区脂肪组织完整，且血管分布增多（箭形）。

医师开始给患者使用阿莫西林-克拉维酸盐、布洛芬和对乙酰氨基酚治疗，但患者症状仍持续存在。此次就诊前4天，患者出现最高达39.5°C的发热，并伴有大汗淋漓的盗汗。随后几天内，因极度疲惫无力，她无法上学，因此前往MGH儿科急诊就诊。

抵达急诊时，其体温为38.3°C，心率为每分钟71次；其余生命体征正常。尽管盖了多条毯子，患者仍出现寒战。颈部触诊发现压痛性颈部淋巴结肿大。颈部活动范围正常。白细胞计数为2710个/μL，血红蛋白水平为11.5 g/dL。血小板计数正常。

后前位胸片未见心肺疾病或肺门及纵隔淋巴结肿大迹象。

医师采集了血培养样本，并开始使用万古霉素、氨苄西林-舒巴坦及乳酸林格氏液进行治疗。患者被收入MGH儿科进行进一步评估。

入院时，患者提供了更多病史信息。她自诉持续发热和疲劳，腕部及近端指间关节出现关节痛但无肿胀，以及左侧跟腱压痛。系统检查未发现异常。病史中值得关注的是焦虑症，目前正在接受舍曲林治疗。患者没有已知的药物不良反应。

患者在加拿大出生并长大，目前与母亲和两只狗一起住在马萨诸塞州。她是一名大学生，过去6个月内除去过一次加拿大外，未曾离开新英格兰地区。据她所知，未曾接触过结核病患者，也从未经历过无家可归或被监禁的情况。她没有性生活，也没有性传播感染史。患者不饮酒、不吸烟，也不使用休闲类药物。家族史中值得关注的是其母亲患格雷夫斯病，一名堂（表）兄弟姐妹患幼年型类风湿关节炎。

查体显示口腔温度为38.4°C，血压为110/56 mm Hg，心率为95次/分钟，呼吸频率20次/分钟，患者吸入室内空气时血氧饱和度为100%，体重为48.3 kg，体质指数（BMI）为20.5。

患者看起来疲惫，但无急性不适。未见口咽充血或口腔溃疡。颈部柔软，活动范围正常。双侧颈部、新发下颌下及锁骨上淋巴结可触及，但无波动感或化脓征。未见腋窝、肘内侧或腹股沟淋巴结肿大。心肺听诊未见异常。腹部柔软无压痛。腕部、近端指间关节及左侧跟腱触诊时有压痛，无滑膜炎体征。未见皮疹。

C反应蛋白水平为25.5 mg/dL（参考值，<8.0），红细胞沉降率为38 mm/hr（参考范围，0~19）。未检出抗核抗体（ANA）、抗中性粒细胞胞浆抗体、抗环状瓜氨酸肽抗体及类风湿因子。血培养未见菌落生长，人类免疫缺陷病毒（HIV）抗原和抗体、梅毒螺旋体以及乙型和丙型肝炎病毒的筛查结果均为阴性，用于检测结核分枝杆菌既往感染的干扰素-γ释放试验结果亦为阴性。其他实验室检查结果见表1。

医师对患者进行了颈部和胸部计算机断层扫描（CT）。

图2. 颈部和胸部CT图像

静脉注射造影剂后进行颈部和胸部CT检查。颈部冠状位图像（图A）显示左侧颈部淋巴结弥漫性肿大，伴有淋巴结周围脂肪条索影，以及下颈静脉水平处一个内部不均匀的淋巴结（箭形）。胸部轴位图像（图B）未见放射学上显著的腋窝或纵隔淋巴结肿大。

鉴别诊断

感染

感染是年轻成人发热和淋巴结肿大的最常见原因。细菌性淋巴结炎通常由金黄色葡萄球菌或化脓性链球菌引起，典型表现为局部发红和皮温升高；然而，患者的白细胞减少扩大了鉴别诊断范围，且对广谱抗生素无应答，因此原发性细菌感染的可能性较低。

汉赛巴尔通体（即猫抓病的病原体）感染可导致持续发热和区域淋巴结肿大，但通常伴有原发接种部位皮损，且极少出现本例患者所见的全身性血液学异常。此外，患者无已知接触幼猫史，因此不支持巴尔通体病的诊断。淋球菌性咽炎也可能导致年轻患者出现颈部淋巴结肿大和咽痛；然而，该患者无性行为，无性传播感染史，且无咽炎体征。

有数种病毒感染常引起发热、双侧颈部淋巴结肿大及其他全身症状。EBV、CMV或急性1型HIV感染患者常表现为发热、咽炎和白细胞减少。值得注意的是，该患者的HIV抗原-抗体联合检测结果为阴性，因此急性HIV感染的可能性较低。在抗原-抗体联合检测结果为阴性，但临床高度怀疑急性HIV感染的情况下，应进行核酸扩增检测。尽管EBV和CMV感染可导致LDH、AST和ALT水平升高，但鉴于该患者的血清学检测结果为阴性且临床病程较长，因此应将诊断重点不再是自限性病毒综合征。

结核分枝杆菌或非结核分枝杆菌（如鸟分枝杆菌复合群）感染可引起发热和颈部淋巴结肿大。结核性颈淋巴结炎是结核分枝杆菌感染的一种已知表现，其特征为化脓性淋巴结炎，通常不伴有局部皮温升高或疼痛等典型的急性炎症征象——这一组合特征常被描述为“冷脓肿”。对于本例患者，应考虑结核性颈淋巴结炎的可能性；然而，患者的颈部淋巴结肿大发病迅速，而结核性颈淋巴结炎通常表现为淋巴结缓慢肿大。

此外，该患者无结核病的常见流行病学危险因素，干扰素-γ释放试验结果为阴性，且胸部CT检查正常，这些发现均表明结核病的可能性较低。值得注意的是，由非结核分枝杆菌感染引起的淋巴结炎在儿童和免疫功能低下人群中比在免疫功能正常的年轻成人中更为常见。

癌症

鉴于患者有发热、持续性淋巴结肿大及LDH水平升高，因此必须考虑淋巴组织增生性疾病。尤其应考虑霍奇金淋巴瘤，因其发病高峰期在15~29岁患者中。该患者有B症状（即体重减轻、盗汗和发热），包括发热和颈部淋巴结肿大，但胸部CT未显示胸部或纵隔淋巴结肿大——而这些是大多数霍奇金淋巴瘤患者的典型表现。此外，其尿酸水平正常，因此该诊断可能性较低。

非霍奇金淋巴瘤（如弥漫性大B细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤）也是该患者可能的诊断；但在年轻成人中，这些疾病的发病率低于霍奇金淋巴瘤。急性淋巴细胞白血病或急性髓系白血病患者可能表现为白细胞减少、AST和ALT水平升高，偶尔伴有游走性炎症性关节炎。然而，自动血细胞分类计数中未见原始细胞，且缺乏其他具有临床意义的血细胞减少（如贫血或血小板减少），这降低了骨髓疾病的可能性。因此，这些血液系统恶性肿瘤不太可能是该患者的病因。

炎症性疾病

风湿性疾病常出现与感染性和肿瘤性综合征类似的表现。川崎病可引起发热和淋巴结肿大，但该疾病基本上仅见于幼儿，发生于19岁患者的可能性极低。费尔蒂综合征以类风湿关节炎、脾肿大和中性粒细胞减少这一三联征为特征，鉴于患者有白细胞减少和关节痛，该病值得考虑；然而，费尔蒂综合征通常发生于长期患血清阳性类风湿关节炎的患者，而该患者的类风湿因子和抗环瓜氨酸肽抗体检测结果均为阴性，且触诊未发现脾肿大。

结节病可表现为发热和淋巴结肿大，尤其常见于20~60岁女性。然而，约90%的结节病患者在胸部影像学检查中存在异常；而该患者的胸部CT未见肺门淋巴结肿大及其他肺实质异常，这降低了结节病的可能性。

鉴于该患者有高热、关节痛、LDH、AST和ALT水平升高，且家族史中有一名堂(表)兄弟姐妹患炎症性关节病，因此系统性幼年型特发性关节炎（通常称为斯蒂尔病）很有可能是该患者的诊断。然而，该疾病通常以血清铁蛋白水平升高为特征，且常伴有巨噬细胞激活综合征。本例患者血清铁蛋白水平正常，这一结果具有较高的阴性预测值，且不符合系统性幼年型特发性关节炎或巨噬细胞激活综合征的诊断。

患者的肌腱附着点炎（即肌腱附着处的炎症——本例中为跟腱）提示可能为血清阴性脊椎关节病。反应性关节炎常发生于年轻成人，且继发于胃肠道或泌尿生殖系统感染，而本例患者未报告此类感染史。此外，发热并非反应性关节炎的常见表现。

最后，发热、淋巴结肿大、关节炎、白细胞减少以及AST和ALT水平升高的综合表现符合系统性红斑狼疮（SLE）的诊断。然而，患者到本院就诊时ANA检测结果为阴性，因此SLE的可能性较低。虽然已有经活检确诊的ANA阴性皮肤型SLE病例报道；但鉴于该患者有全身性疾病体征，此次ANA检测阴性结果应视为真阴性。尽管已将SLE排除在鉴别诊断之外，但另一种与SLE有类似表现的特发性炎症性疾病——菊池-藤本病——仍值得考虑。

菊池-藤本病

年轻成人出现发热、中性粒细胞减少和颈部淋巴结肿大等临床表现组合是菊池-藤本病的经典表现。菊池-藤本病又称组织细胞性坏死性淋巴结炎，是一种病因不明的罕见疾病，通常具有自限性。尽管其诱因尚不明确，但有假说认为，菊池-藤本病是人体对多种可能的病毒感染（如人类疱疹病毒6型、人类疱疹病毒8型、EBV或细小病毒B19）产生过度免疫应答所致。

菊池-藤本病的特征是颈部淋巴结肿大，可能伴有疼痛，也可能无疼痛。尽管大多数病例仅累及单侧淋巴结，但少数患者可能出现双侧或全身受累。相关症状包括寒战、肌痛、关节痛、盗汗和体重减轻。在某些情况下，该病可能表现出更严重症状，如无菌性脑膜炎、共济失调或继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症。继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症患者通常表现为铁蛋白水平升高，而本例患者并未出现这一情况。

菊池-藤本病与SLE具有许多共同特征。一些专家认为，它可能是SLE的一种自限性形式或者是自身免疫病的前驱疾病；这一理论得到了以下事实的支持：某些单基因疾病（如补体成分C1缺乏症）既与菊池-藤本病相关，也与SLE相关。要确诊菊池-藤本病需进行淋巴结活检。尽管超声引导下细针穿刺有时已足够，但为了保留淋巴结结构，通常更倾向于选择切除活检而非细针穿刺。在影像学检查中，淋巴结可能显示坏死迹象，这可能会导致患者被误诊为癌症。

鉴于存在经典三联征（发热、颈部淋巴结肿大及白细胞减少），且已从鉴别诊断中排除了其他主要感染性、肿瘤性及自身免疫性病因，因此菊池-藤本病是该患者各项症状最有可能的病因。为了确立诊断，医师对一处明显的颈部淋巴结进行切除活检，预期将在受累淋巴结中观察到组织细胞坏死，同时排除淋巴组织增生性疾病。

临床医师诊断

菊池-藤本病。

诊断性检查

该患者的第一项诊断性检查是对左侧颈部淋巴结进行活检，通过细针穿刺和针吸活检同时获取样本。获取这些样本时，鉴别诊断范围较广，仍需考虑感染性病因和包括自身免疫性、风湿性及肿瘤性疾病在内的非感染性病因。从感染性疾病角度来看，针对多种病原体的广泛非侵入性检测结果均为阴性，其中包括对兔热病、莱姆病、巴尔通体病和弓形虫病病原体进行的附加检测。

针吸活检标本量极少，仅显示一个正在组织化的血凝块。经细针穿刺获得的标本中细胞数量也极少。

图3. 颈部淋巴结的细针穿刺标本

患者异常淋巴结的细针穿刺标本经巴氏染色（图A）显示，在血液背景中可见散在的淋巴细胞（黑色箭形）和组织细胞（白色箭形），这与淋巴结采样范围有限这一情况一致。作为对照，健康患者正常反应性淋巴结的巴氏染色（图B）显示可染体巨噬细胞（箭形），细胞核圆形，核仁呈针尖样。相比之下，在更高倍镜下，该患者淋巴结标本的巴氏染色（图C）显示异常组织细胞（箭形），其细胞核扭曲，呈锐角状至新月形，且细胞质中含碎屑，与正常的可染体巨噬细胞不同。对残余细胞学液体材料制备的细胞块进行苏木精-伊红染色（D图）；由于取材量较少，可见一处局灶区域提示坏死（圆圈）。

尽管细针穿刺获得的标本量有限，但细胞学检查结果有助于缩小病理鉴别诊断范围。由于未见急性中性粒细胞浸润或化脓性浸润，因此金黄色葡萄球菌或链球菌性淋巴结炎等细菌感染的可能性较低。未见化脓性坏死（伴或不伴肉芽肿性炎症），这与鼠疫（鼠疫耶尔森菌感染）、兔热病、猫抓病、性病性淋巴肉芽肿以及某些分枝杆菌和真菌感染等不符。

值得注意的是，未见非干酪样肉芽肿性炎症，而该表现常见于结节病、某些感染、异物反应以及部分淋巴瘤和非淋巴瘤性癌症患者。尽管坏死可见于病毒感染患者，且缺血性坏死可能与某些肿瘤相关，但未发现病毒包涵体或癌细胞团。活检标本中的巨噬细胞并非典型的可染体巨噬细胞，而是类似于菊池-藤本病中描述的新月形组织细胞，该病以伴有核碎屑的坏死及中性粒细胞稀少为特征。总体而言，细胞学发现最符合菊池-藤本病的诊断。

鉴于标本的质量和数量有限，且无法完全排除其他疾病，建议再次进行组织采样。医师数日后对患者进行了切除活检，结果显示副皮质区可见斑片状坏死，伴有大量核碎屑、新月形组织细胞，且未见中性粒细胞或肉芽肿性炎症。

图4. 颈部淋巴结切除活检标本

切除活检标本的苏木精-伊红染色显示坏死区域，仅有一圈薄薄的残留完整淋巴组织（箭形）。在更高倍镜下（图B），在此界面（黑线处），可见淋巴组织（视野底部）和组织细胞（视野顶部）。中央区域可见坏死，伴有大量核碎屑（图C，本图中弥漫可见）。组织细胞的细胞核扭曲并呈锐角状，胞质内可见吞噬的核碎屑（D图，圆圈），这些都是菊池-藤本病的典型特征。

医师还进行了其他实验室检查以排除感染，包括CMV、EBV和单纯疱疹病毒感染，结果均为阴性。抗酸杆菌染色和Grocott–Gomori六胺银染色结果亦为阴性。流式细胞术和免疫组化染色未显示淋巴组织增生性疾病证据。初次活检标本的分枝杆菌、真菌和细菌培养结果均为阴性。综合上述发现，患者被确诊为菊池-藤本病。 

病理诊断

菊池-藤本病。

风湿科治疗方案讨论

菊池-藤本病通常是良性、自限性疾病，病程为1~4个月。治疗目的是控制初期症状，同时避免使用可能加重尚未完全排除的其他疾病的药物。通常首先使用非甾体抗炎药（NSAID）治疗疼痛和发热，只有在排除感染和癌症后，才对症状严重或症状控制不佳的患者采用糖皮质激素治疗。最佳疗程尚未确定，但平均疗程为3~5周。

尽管大多数菊池-藤本病患者为单相病程，但部分患者至少会复发一次。文献中关于复发率的报道差异很大，从3%到超过40%不等；这种差异很可能反映了在定义复发时间框架方面的方法学差异，以及病例系列和文献综述的回顾性性质。与复发风险增加相关的因素包括儿童期发病、自身免疫病病史以及症状持续时间较长（持续>2周）。

复发病例的治疗方案与新发病例相似，包括使用NSAID或糖皮质激素。对于多次复发的患者，可采用糖皮质激素减量药物，包括静脉注射免疫球蛋白和羟氯喹，且已有成功应用的报道。

在其他几种疾病中也观察到了菊池-藤本病的组织学特征，包括多种病毒感染（通常为疱疹病毒）、自身免疫病、噬血细胞性淋巴组织细胞增多症和癌症。SLE是与菊池-藤本病关联最密切的自身免疫病，见于约3%的菊池-藤本病患者。其他相关的自身免疫病还包括斯蒂尔病和混合性结缔组织病等。

在同时患SLE和菊池-藤本病的患者中，约有三分之一是在菊池-藤本病发病后才出现SLE，许多病例是在数年之后才发生——这种模式支持以下假说：这些不同的疾病源于共同的易感因素。因此，尽管菊池-藤本病可能是一种良性疾病，但它可能与严重疾病相关，甚至可能导致死亡。

随访

淋巴结活检后，患者开始接受为期2周的萘普生治疗，并按计划出院接受随访。出院3天后，患者报告发热已消退。完成萘普生疗程后，患者未再出现发热，淋巴结肿大也未复发。初次就诊后5个月时，患者在风湿科复诊时身体状况良好，实验室检查显示ANA呈阴性。计划于1年后（即症状出现后17个月）在风湿科进行复诊，届时将监测自身抗体，以评估SLE的早期征兆。

最终诊断

菊池-藤本病。