三阴性乳腺癌（TNBC）约占所有乳腺癌亚型的15%～20%，具有发病年龄偏早、恶性程度高、内脏转移风险突出的临床特征。TNBC侵袭性强，且缺乏传统乳腺癌治疗所依赖的关键靶点，长期面临靶向治疗选择有限的困境。
近期，由浙江省肿瘤医院王晓稼教授团队牵头的一项II期临床试验结果发表在国际顶刊Nature Medicine上，这项题为“First-line PD-1/VEGF bispecific antibody plus chemotherapy in triple-negative breast cancer: a phase 2 trial”的研究，旨在评估PD-1/VEGF双特异性抗体依沃西单抗联合紫杉醇用于未经系统治疗的局部晚期不可切除或转移性TNBC一线治疗的疗效与安全性。
该联合方案显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性，实现80%的客观缓解率（ORR）以及100%的疾病控制率（DCR），中位无进展生存期（mPFS）达15.2个月，且在PD-L1联合阳性评分（CPS）<10和≥10人群中均显著获益，这一重磅成果标志着中国原研双靶点抗体药物在TNBC治疗领域迈出了坚实的一步，也为TNBC治疗提供了更多选择。
为帮助中国临床医生深入理解这项重磅研究及其学术见解，梅斯医学特邀王晓稼教授，聚焦研究背后的核心理念及临床意义进行深入解读，并展望依沃西单抗在TNBC治疗领域中的广阔应用前景。
梅斯医学：TNBC因其高度侵袭性且缺乏有效靶点，一直是乳腺癌治疗中的“硬骨头”。目前，晚期TNBC患者面临的最大未满足临床需求是什么？传统免疫治疗在PD-L1低表达或阴性人群中的局限，给临床决策带来什么挑战？
王晓稼教授：TNBC占比并不高，约10%～20%，预后较差，治疗效果也不理想。患者确诊时往往偏晚，治疗窗口期较短。近期发现，部分激素受体阳性患者复发、局部治疗后，可能出现受体丢失，表现出类似TNBC的特性，使治疗更加困难。目前TNBC通常指雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）及HER2三个重要受体均为阴性。在靶向治疗普及前，HR 阴性 HER2 阳性乳腺癌预后较差，而 ER、PR、HER2 三者均阴性的 TNBC，预后会更差。
以往TNBC的主要治疗手段为化疗，但研究也发现TNBC存在不同类型，需在分类、分型基础上精准施治，才能取得理想疗效。其中，PD-L1表达状态（阳性或阴性）是重要的分层指标，通常认为PD-L1阳性患者免疫治疗效果更好。在TNBC仅能选择化疗的情况下，联合免疫治疗可能使部分患者获益，因此临床上通常会检测PD-L1表达，以筛选可能获益人群。但在新辅助和晚期治疗中也发现，PD-L1阴性人群的疗效虽低于阳性人群，但仍可从免疫治疗中获益，阳性患者治疗有效率为50%～60%，阴性患者约为34%。若仅以PD-L1阳性筛选免疫治疗人群，可能使约1/3患者失去免疫治疗机会。
本次研究选择了新型药物依沃西单抗，同时靶向PD-1和VEGF两个通路。此前研究已证实，抗血管生成治疗对TNBC具有较好疗效。将这两个靶向通路整合于同一药物后，结果显示疗效良好，有效率达到80%以上。尤为重要的是，本研究虽未按PD-L1表达分层，但入组后分析显示约半数患者PD-L1 CPS＜1，且同样取得较好疗效：100%患者临床获益，首次评估均未进展。这表明，免疫治疗的优势人群并非仅能依据PD-L1表达筛选，同时也对现有临床决策提出挑战：对于PD-L1低表达患者，不应放弃免疫治疗。这为临床提供了重要启示：针对PD-L1阴性甚至低表达患者，亦应积极探索可实现免疫治疗获益的方案与措施。
梅斯医学：本次研究采用PD-1/VEGF双特异性抗体依沃西单抗联合化疗的创新方案，请问它独特的机制是什么？
王晓稼教授：依沃西单抗属于PD-1/VEGF双特异性抗体，具有靶向药物特征，联合化疗是目前应用广泛的治疗策略。其本身具有协同效应：在VEGF存在时，PD-1结合的亲和力可提升18倍。PD-1与VEGF两条通路在肿瘤中可产生协同作用，促进肿瘤快速生长；同时阻断这两条通路可能增强抗肿瘤效果，二者在机制上可相互促进。抗VEGF治疗可重构肿瘤血管，改善免疫微环境，将冷肿瘤转化为热肿瘤，使免疫治疗、抗血管生成治疗和化疗共同发挥协同作用。不良反应特征亦可佐证二者的协同性：抗血管生成通路阻断并未增加抗PD-1通路相关不良反应，因此二者的不良反应未出现叠加效应。部分研究中，其不良反应较单药治疗更轻，这从机制上解释了二者之间的协同作用及安全性特征。
II期研究结果提示，该方案联合紫杉醇在中国人群中疗效和安全性均较理想，在PD-L1低表达人群中亦表现出较好的抗肿瘤作用。此外，III期研究已启动并正在入组，结果公布后有望改变临床实践。
梅斯医学：能否请您简单回顾研究中亮眼结果，如客观缓解率等有价值的数据？另外，与历史数据相比，您觉得这一结果对现在的临床实践有哪些价值？对重塑晚期TNBC治疗有何启发？
王晓稼教授：本研究虽仅纳入35例患者，但其结果数据非常亮眼，主要可概括为以下四点。首先，TNBC总体治疗有效率不高，而本研究有效率达到80%以上，为目前全球报道的最高水平。其次，本研究客观缓解率（ORR）为80%，疾病控制率（DCR）达100%，所有患者首次评估均未进展；尤其中位无进展生存期（mPFS）达到15.2个月，明显高于该领域历史数据。第三，一般免疫治疗通常对PD-L1表达有较严格的要求，而本研究未作此要求。本研究中CPS＜10的患者占绝大多数，其中约50%患者CPS＜1。结果显示，尽管CPS＞10的患者疗效更好，mPFS达15.9个月，但该方案确实能使PD-L1低表达人群获益。最后，在安全性上，双抗带来的免疫相关、抗血管相关不良反应未出现叠加。本研究中高血压、蛋白尿等抗血管特征性不良反应发生率较低，≥3 级毒性主要来源于紫杉类化疗。
梅斯医学：在未来大样本III期研究中，是否会提前采取措施预防不良事件？有哪些策略可以协助控制不良事件发生？
王晓稼教授：本研究中3级及以上不良反应发生率为58.3%，多由化疗导致。高血压和蛋白尿是抗血管生成药物较常见的不良反应，而本研究中3级及以上高血压和蛋白尿各仅2例，合计4例，约占11.4%，总体安全性可控。但也不能排除以下可能：II期研究样本量较少，部分不良反应未必能充分显现；III期研究样本量更大，可能观察到更多安全性事件。此外，本研究以单中心为主，在患者筛选和管理方面可能更有利于保障研究安全性；而III期研究为大样本、多中心研究，各中心管理经验和筛选标准参差不齐，可能带来一定安全性问题。因此，应在III期研究中充分收集整体安全性数据，做好药物在不同人群、不同地区使用中的安全性监测，为临床用药奠定基础。
梅斯医学：依沃西单抗在非小细胞肺癌 III 期临床研究中取得突破性结果，您认为未来依沃西单抗在TNBC乃至其他泛癌种中，下一步研究重点是什么？
王晓稼教授：目前，我们团队的研究核心仍集中在乳腺癌领域。但通过与其他领域专家交流，可以拓展对泛癌种治疗的思考：对于其他上皮性肿瘤或恶性肿瘤，只要存在抗血管生成获益或免疫治疗获益，依沃西单抗是否也可能取得更好的疗效？例如，肺癌领域已率先公布了双特异性抗体的III期研究数据，这提示该药物可能改变今后肿瘤免疫治疗和抗血管生成的格局。同时，多种联合治疗策略正在探索中，包括双靶点、双特异性抗体、双ADC及双毒素等新型药物，以及靶向药物或ADC联合抗血管生成药物或联合免疫治疗等新型联合策略。此类策略有望改善免疫微环境，提高抗肿瘤疗效并减少不良反应。期待这些研发方向早日落地临床，为乳腺癌患者带来获益。