慢性肝病（CLD）的患病率与进展存在显著性别差异：绝经前女性风险更低、纤维化进展更慢，绝经后这种保护作用明显减弱。既往研究将这种差异归因于雌激素，但大规模随机试验显示其获益-风险比不支持用于慢性疾病的一级预防。microgenderome 概念指出，性激素与肠道菌群存在双向互作，可塑造性别特异的菌群结构；胆汁酸作为肠肝轴的关键信号分子，其代谢直接受肠道菌群调控。
上海交通大学医学院附属第六人民医院贾伟团队聚焦「胆汁酸-肠道菌群-宿主代谢」轴：团队揭示了猪胆酸通过 TGR5/FXR 机制改善血糖稳态（Cell metabolism，2021）；阐明菌群-胆汁酸串扰驱动体重反弹（Nature Communications，2022）；证实猪去氧胆酸通过肠肝轴缓解脂肪肝（Cell metabolism，20263）。近年来，依托临床队列资源，该团队将机制研究拓展至衰老认知障碍（Cell Reports Medicine，2024）、新生儿免疫耐受及自身免疫性葡萄膜炎等领域（Cell metabolism，2026），并逐步转向工程化益生菌与精准营养（如抗性淀粉）等干预策略（Cell metabolism，2026），形成了「单一分子家族、多器官效应」的系统性转化研究范式。
为探究慢性肝病（CLD）性别差异的胆汁酸代谢机制，2026 年 10 月 19 日，贾伟、郑晓皎、贾伟平团队合作在国际顶尖期刊 Cell 发表题为 A microbiome-bile acid axis mediates protection from chronic liver disease in females 的研究，发现内源性非 12α-羟基化胆汁酸（isoUDCA）是介导女性 CLD 保护的关键代谢物；雌激素通过重塑肠道微环境富集女性保护性细菌联合体（FPBC），促进 isoUDCA 生成；isoUDCA 进一步激活肝脏 SREBP2-STARD4-CYP7B1 通路，增强胆固醇转运与非 12α-羟基化胆汁酸合成，从而减轻肝损伤。该工作将团队「胆汁酸-肠菌轴」研究由代谢性疾病拓展至性别差异驱动的慢性肝病保护机制，并为 CLD 提供了代谢物靶向干预候选。
文章首页截图
图 1 机制图
GBD 2021 分析发现 CLD 患病率存在性别差异，为探究其生物学成因，研究基于 ATLAS 代谢组学数据库的靶向胆汁酸谱，鉴定 isoUDCA 为介导 CLD 性别差异的关键代谢物，并在 ADNI 队列中得到验证。接着，通过体外粪便培养、菌株转化实验及无菌鼠 FPBC 定植，发现 FPBC 驱动 isoUDCA 生成；结合转录组、Stard4 敲低实验、肝细胞特异性 Cyp7b1 敲除及细胞实验，证实 isoUDCA 经 SREBP2-STARD4-CYP7B1 轴促进胆固醇处理与与非 12α-羟基化胆汁酸合成合成，从而改善肝表型。
图 2 研究技术路线图
9,254 名中国个体的靶向胆汁酸谱分析证实性别-CLD 关联，并鉴定出 isoUDCA 等在内的四种非 12α-羟基化胆汁酸为女性 CLD 保护介质；其中，isoUDCA 介导女性 19.57% 保护效应，各 CLD 亚型中降低且随纤维化加重而下降，ADNI 验证一致。
图 3 isoUDCA 介导性别与 CLD 风险的关联
接着，为探究 isoUDCA 性别差异的微生物来源，研究收集了不同性别的粪便进行体外培养，发现女性菌群转化 CDCA 生成 isoUDCA 的能力显著强于男性。进一步通过宏基因组网络分析锁定 R. gnavus、B. obeum 等六种女性富集菌，体外证实其携带 7α/7β/3α/3β-HSDH 完整酶系，可分步催化 CDCA 经 7-酮基石胆酸、UDCA、3-酮基 UDCA 生成 isoUDCA；无菌鼠定植该六菌联合体后，肠、门静脉及肝脏 isoUDCA 显著升高，构成 FPBC 核心。
图 4 肠道细菌驱动 isoUDCA 的性别差异
为阐明 FPBC 女性富集的驱动因素，研究首先分析年龄动态，发现其性别差异随年龄增长而衰减；抗生素清除后定植实验显示，雌鼠 FPBC 丰度与存续均高于雄鼠。为明确雌激素的作用，采用双侧卵巢切除术（OVX）模型，发现 OVX 降低 FPBC 及 isoUDCA 水平，E2 补充可恢复。进一步实验表明 E2 不直接促菌，而是通过维持肠道 MUC2 表达重塑微环境，间接促进携带黏蛋白 CAZyme 与 BSH 样基因的 FPBC 富集。
图 5 雌激素通过重塑肠道微环境促进 FPBC 富集
为了进一步验证 FPBC 的临床相关性，NAFLD 队列分析显示 MASLD/MASH 患者 FPBC 评分低于对照，且与疾病严重程度相关。据此在 GAN、CDAHFD 及 CCl₄ 三种雄性 CLD 模型中给予 FPBC，发现其使雄性肝脏 isoUDCA 升至雌性水平或更高，并减轻脂肪性肝炎、胶原沉积和肝损伤；在 GAN 与 CDAHFD 模型中显著降低 NAS，纤维化分期及肝损伤标志物亦改善，从而在雄性小鼠中重现女性肝脏保护。
图 6 FPBC 干预在雄性 CLD 模型中重现女性肝脏保护
为系统评估 isoUDCA 疗效，研究通过 GAN/CDAHFD 模型发现 isoUDCA 减轻肝脂质沉积、降低 NAS 及肝损伤；转录组显示胆固醇代谢通路富集、Stard4 上调。AAV 敲低 Stard4 或肝细胞敲除 Cyp7b1 均削弱其保护，证实 isoUDCA 经 STARD4-CYP7B1 通路加速甾醇代谢缓解 CLD。
图 7 isoUDCA 通过 Stard4-Cyp7b1 通路加速甾醇代谢以缓解 CLD
此外，isoUDCA 通过增加并稳定核 SREBP2，以 SREBP2 依赖方式诱导 STARD4 表达，增强细胞内胆固醇转运与处理；体内 SREBP2-STARD4-CYP7B1 蛋白升高，证实该轴介导 isoUDCA 的肝脏保护作用。
图 8 isoUDCA 激活 SREBP2-STARD4 轴并促进细胞内胆固醇处理
本研究将 isoUDCA 确定为女性肝脏保护的关键胆汁酸介导物，并将其追溯至雌激素塑造的 MUC2 相关肠道生态位所富集的 FPBC。机制上，isoUDCA 经 SREBP2 依赖途径上调 STARD4，促进氧固醇向非 12α-羟基化胆汁酸转化，形成双重肝内保护轴。在多种雄性 CLD 模型中，补充 FPBC 或 isoUDCA 均重现女性保护特征。该工作将 CYP7B1 中心药理学模型拓展为生理性肠-肝机制，为性别导向的 CLD 干预提供了可靶向框架。
注：本文仅供文献解读，学术分享，不构成任何医疗建议！
参考文献(上下滑动查阅)：
1. Li Mengci, Kuang Junliang, Chen Tianlu, et al. A microbiome-bile acid axis mediates protection from chronic liver disease in females[J]. Cell, 2027, 190(1): 1-17. doi:10.1016/j.cell.2026.09.048.
2. Lonardo A, Nascimbeni F, Ballestri S, et al. Sex Differences in Nonalcoholic Fatty Liver Disease: State of the Art and Identification of Research Gaps[J]. Hepatology, 2019, 70(4): 1457-1469.
3. Lefebvre P, Staels B. Hepatic sexual dimorphism: implications for non-alcoholic fatty liver disease[J]. Nature Reviews Endocrinology, 2021, 17(11): 662-670.
4. Yang J D, Abdelmalek M F, Pang H, et al. Gender and menopause impact severity of fibrosis among patients with nonalcoholic steatohepatitis[J]. Hepatology, 2014, 59(4): 1406-1414.
5. Zheng Xiaojiao, Chen Tianlu, Jiang Runqiu, et al. Hyocholic Acid Species Improve Glucose Homeostasis Through a Distinct TGR5 and FXR Signaling Mechanism.[J]. Cell Metabolism, 2021, 33(4): 791-+.
6. Li Mengci, Wang Shouli, Li Yitao, et al. Gut Microbiota-Bile Acid Crosstalk Contributes to the Rebound Weight Gain after Calorie Restriction in Mice[J]. Nature Communications, 2022, 13(1).
7. Kuang Junliang, Wang Jieyi, Li Yitao, et al. Hyodeoxycholic Acid Alleviates Non-Alcoholic Fatty Liver Disease Through Modulating the Gut-Liver Axis[J]. Cell metabolism, 2023, 35(10): 1752-1766.e8.
8. Ren Zhenxing, Zhao Ling, Zhao Mingliang, et al. Increased Intestinal Bile Acid Absorption Contributes to Age-Related Cognitive Impairment[J]. Cell Reports Medicine, 2024, 5(5).
9. Zheng Xiaojiao, Wang Jieyi, Sun Yimin, et al. Hyocholic Acids Shape Neonatal Immune Tolerance and Microbiota Assembly.[J]. Cell metabolism, 2026, 38(9): 1835-1847.e7.
10. Tang Yajun, Kuang Junliang, Xia Xixi, et al. Targeting Microbiota-Generated Acetaldehyde to Prevent Progression of Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease.[J]. Cell metabolism, 2026, 38(6): 1172-1186.e9.