1982年，Barry J. Marshall与Robin Warren成功培养出幽门螺杆菌，并逐步证实其与胃炎和消化性溃疡之间的关系。这一发现颠覆了“胃部是无菌环境，消化性溃疡主要由压力和生活方式导致”等传统认识，也使两人于2005年获得诺贝尔生理学或医学奖。此后，幽门螺杆菌进一步被确认是胃癌的重要致病因素，相关研究也从治疗消化性溃疡逐步延伸至胃癌一级预防。
今日出版的《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表四川大学华西医院李红教授为第一作者、诺贝尔奖获得者Barry J. Marshall教授为通讯作者的综述，系统梳理幽门螺杆菌研究的历史和关键里程碑，介绍了对幽门螺杆菌感染发病机制和全球疾病负担的最新认识，以及用于胃癌一级预防的筛查策略，并重点探讨了幽门螺杆菌感染管理方面的新趋势。
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要点
1982年，幽门螺杆菌的成功培养及其与胃炎和消化性溃疡病之间关联的发现（图1）挑战了“胃部是无菌环境”这一长期存在的定论，并重新定义了人们对消化性溃疡的认识——该病传统上主要归因于压力和生活方式因素。值得注意的是，该细菌最初被归类于弯曲杆菌属，但于1989年被重新归类为螺杆菌属。
幽门螺杆菌研究在前二十年间取得的重大成就还包括：确认幽门螺杆菌感染是发生胃癌和胃黏膜相关淋巴组织（MALT）淋巴瘤的重要病因。1994年，世界卫生组织（WHO）将幽门螺杆菌（目前唯一一种已知会致癌的细菌）列为Ⅰ类致癌物。此外，含质子泵抑制剂（PPI）的标准三联疗法研发成功，用于有效根除幽门螺杆菌；这一进展使消化性溃疡这一既往需要实施外科手术的疾病变成了可治愈的疾病，也是胃癌变得可以预防。
图1. 幽门螺杆菌研究关键事件时间线（1982—2024年）
2015年，《京都全球共识报告》明确将幽门螺杆菌性胃炎定义为传染病，无论其是否有症状或并发症。该共识建议，除非有禁忌证，否则对所有感染者进行根除治疗。该建议标志着幽门螺杆菌感染的管理发生根本性转变，并强调鉴于抗生素耐药性日益增加，不应将幽门螺杆菌感染单纯视为传染病，还应按照抗菌药物管理原则进行管理。防治胃癌和应对耐药性挑战已成为幽门螺杆菌研究的重要焦点。
幽门螺杆菌感染的发病机制
生态位适应与定植
由于幽门螺杆菌与人类共同演化了超过10万年，它已经高度适应了在相对酸性的境（即胃黏液）中生存。幽门螺杆菌被摄入后，其强大的尿素酶活性会中和周围的酸性，从而形成一个局部生态位，这对该细菌在严峻的胃部环境中生存至关重要。细菌运动（由单极鞭毛驱动，呈螺旋状以及趋化性）使幽门螺杆菌能够穿透黏稠黏液层并到达上皮层。外膜蛋白（包括BabA、SabA和HopQ）介导了与特定上皮细胞受体的黏附，从而促进定植（图2）。
图2. 幽门螺杆菌感染的发病机制
免疫逃逸与持续存在
为了建立慢性且持久定植，幽门螺杆菌演化出了多种用于逃避宿主免疫系统识别的策略（图2）。幽门螺杆菌合成的脂质A持续受到修饰，形成一种特殊的四酰基化、去磷酸化结构，使其能够逃避Toll样受体4（TLR4）的检测，并抵抗宿主阳离子抗菌肽的作用。此外，幽门螺杆菌脂多糖O抗原可模仿宿主的Lewis血型抗原，从而使细菌躲避免疫识别。
关键毒性因子
幽门螺杆菌可利用多种关键毒性因子，包括VacA、CagA（细胞毒素相关基因A）、ADP-庚糖和HtrA（幽门螺杆菌高温需求蛋白A），这些因子在其致病过程中发挥关键作用（图2）。VacA是一种分泌型成孔毒素，可诱导空泡变性，改变线粒体和细胞膜通透性，并诱导自噬和凋亡。由cag致病岛编码的CagA通过Ⅳ型分泌系统（T4SS）注入宿主上皮细胞。在宿主细胞内，CagA作为致癌支架蛋白，破坏上皮细胞连接和顶端-基底极性，从而促进基因组不稳定性和胃癌发生。ADP-庚糖是一种参与脂多糖生物合成的核苷酸糖，它是最近在革兰氏阴性菌中发现的病原体相关分子模式。
临床结局
慢性幽门螺杆菌感染会导致感染者出现活动性胃炎，但大多数人无症状。然而，部分幽门螺杆菌感染会发展为消化性溃疡、胃MALT淋巴瘤、重度萎缩性胃炎（胃炎分期评估系统中的Ⅲ期或Ⅳ期）或肠上皮化生（胃黏膜肠化生分期评估系统中的Ⅲ期或Ⅳ期），所有这些情况都与胃癌风险增加相关。
慢性幽门螺杆菌感染的临床表现与胃炎的部位、分布及严重程度密切相关；主要位于胃窦的胃炎更常伴发消化性溃疡，而主要位于胃体的胃炎和萎缩则是胃癌的已知危险因素。这种临床表现的多样性反映了细菌毒性因子、宿主遗传因素和环境因素之间的复杂相互作用。随着时间推移，幽门螺杆菌感染及由此引起的慢性活动性胃炎会发展为萎缩性胃炎、肠上皮化生、异型增生，并最终发展为腺癌。
感染的全球负担和用于预防癌症的筛查策略
尽管全球感染率呈下降趋势，但幽门螺杆菌感染仍是一个重大的公共卫生问题。一项对111个国家1748项研究进行的最新荟萃分析显示，1980—2022年间，成人的感染率显著下降（从52.6%降至43.9%），而儿童和青少年的感染率则保持稳定。由于幽门螺杆菌感染通常发生在儿童期（基本上在10岁之前），且主要通过家庭内传播感染，因此来自高感染率地区的移民仍面临较高的持续感染风险。
幽门螺杆菌感染是非贲门胃癌的重要危险因素。吸烟和高盐饮食等其他因素也会促进胃癌的发生，但其影响程度均排在幽门螺杆菌感染之后。幽门螺杆菌感染在部分胃食管结合部癌中也是重要病因。此外，最新证据表明，幽门螺杆菌感染会大幅增加携带相关胚系变异人群的胃癌风险。
根除幽门螺杆菌可促进发炎的胃黏膜愈合，并可逆转非萎缩性胃炎。在比较年轻时，即胃萎缩发生之前根除幽门螺杆菌，理论上是一种预防胃癌的策略。此外，在青年成家生子前成功根除幽门螺杆菌，也能减轻在家庭内传播给后代的风险。尽管胃萎缩和肠上皮化生曾被认为不可逆转，但近期研究表明，即使对于患有这些晚期癌前病变的患者，根除幽门螺杆菌也能降低胃癌风险。根除治疗可降低早期胃癌患者在根治性内镜切除术或次全胃切除术之后发生异时性胃癌的风险。因此，尽管随着年龄增长，获益程度会逐渐降低，但幽门螺杆菌根除治疗对所有年龄段人群的胃癌预防均有益处。
为了通过幽门螺杆菌筛查有效实施胃癌一级预防，需要仔细考虑目标人群（对谁进行筛查）和筛查方法（如何筛查），以提高成本效益。目前有三种筛查策略：检测并治疗、筛查并治疗以及以家庭为单位的检测。“检测并治疗”方法是一种机会性筛查策略，针对的是有未明确病因的消化不良及相关症状的年轻患者，适用于幽门螺杆菌感染率低且胃癌发病率低的地区（例如西方国家）。
相比之下，“筛查并治疗”策略涉及全人群筛查，它是作为一级预防策略，适用于幽门螺杆菌感染率高且胃癌发病率高的地区（如东亚）；马祖群岛实施的项目充分证明了该策略的效果，一项研究显示，幽门螺杆菌感染率从64.2%显著降至15.0%，胃癌发病率降低了53%。一项荟萃分析估计，在全球范围内实施全人群筛查并治疗将增加超过870万伤残调整生命年。该策略在青年（20~40岁）中最具成本效益，但在资源分配和抗生素潜在过度用药方面存在挑战。
以家庭为单位的策略标志着从以个人为中心的“检测并治疗”策略转向幽门螺杆菌感染的全家庭管理。该方法针对感染者的家庭成员，提供了一种经济有效的替代方案，可直接应对家庭内传播。
用于幽门螺杆菌筛查的无创检测方法（包括尿素呼气试验、粪便抗原检测和血清学检测）目前已广泛应用。尿素呼气试验和粪便抗原检测均具有较高的准确性（灵敏度和特异性均为95%~100%），适用于成人幽门螺杆菌感染的大规模筛查。由于操作便捷，成人通常更倾向于选择尿素呼气试验，而粪便抗原检测则需要采集并送检粪便样本。对于儿童而言，粪便抗原检测更为合适，因为他们可能难以完成尿素呼气试验中的呼吸操作。尽管血清学检测是最便捷且成本最低的检测方法，但它无法可靠区分既往感染与当前感染，因此阳性病例需要进一步确认。
幽门螺杆菌感染的治疗
幽门螺杆菌治疗方案及传统含PPI三联疗法
尽管自发现幽门螺杆菌以来我们已对其进行了四十多年研究，但实现有效根除治疗仍然是一项挑战。20世纪80年代对阿莫西林或甲硝唑单药治疗开展的早期研究表明，其根除效果不佳。随后在20世纪90年代开发的含铋剂三联疗法（与四环素和甲硝唑联合使用）是一项重大进步。
20世纪90年代末，7天含PPI三联疗法（一种PPI联合两种从以下抗生素中选出的药物：克拉霉素、阿莫西林、甲硝唑和替硝唑）的问世标志着一个转折点。这些治疗方案的特点是疗程短、简单且易于给药（每日两次服用PPI、克拉霉素和阿莫西林），它们最初取得了较高疗效（超过90%的患者根除），并在1997—2007年间成为全球推荐的标准治疗方案。
含铋剂四联疗法与大剂量二联疗法
自21世纪初以来，全球克拉霉素耐药性的上升导致含PPI三联疗法的疗效持续下降，进而使疗程延长至10~14天。2018年对65个国家178项研究进行的荟萃分析显示，在几乎所有WHO区域内，对克拉霉素、左氧氟沙星和甲硝唑的原发性耐药率均已超过15%，这使得在未进行药敏试验的情况下，经验性含PPI三联疗法已不再适用。最近对351项研究进行的更新荟萃分析显示，亚太地区的最新原发性耐药率如下：克拉霉素为30%，左氧氟沙星为35%，甲硝唑为61%，阿莫西林为6%，四环素为4%。尽管已探索通过联合治疗、序贯治疗和混合治疗等方案来应对抗生素耐药性，但这些方案比较复杂且可能违反抗菌药物管理原则（例如通常包含至少一种不必要的抗生素），因此无法被广泛推荐作为一线或补救治疗方案。
目前，含铋剂四联疗法是针对未接受过治疗和接受过治疗的患者最广泛推荐的经验性治疗方案（表1）。含铋剂四联疗法疗效明显，在遵从治疗方案的患者中，约90%实现持续根除，且其效果不受克拉霉素和左氧氟沙星耐药性的影响。然而，沉重的用药负担和复杂的用药方案给患者依从性带来了挑战。此外，恶心、头晕、金属味、呕吐和腹痛等常见不良反应可能会降低患者的接受度，尽管需要中断治疗的严重副作用很少见。
表1. 幽门螺杆菌治疗的组成部分及治疗方案
除含铋剂四联疗法外，大剂量二联疗法（即PPI或钾离子竞争性酸阻滞剂联合阿莫西林）也显示出良好疗效（表1），且2024年美国胃肠病学会指南建议采用含钾离子竞争性酸阻滞剂的二联和三联疗法。值得注意的是，最近一项随机对照试验表明，对于青霉素过敏患者，14天钾离子竞争性酸阻滞剂联合四环素二联疗法在疗效方面不劣于14天含铋剂四联疗法，且安全性更高、依从性更好。
抗菌药物药敏试验指导的治疗
幽门螺杆菌感染是一种传染病，治疗方案应尽可能以抗菌药物药敏试验为指导。2022年《马斯特里赫特Ⅵ/佛罗伦萨共识报告》强调，即使在一线治疗之前，也应常规进行抗菌药物药敏试验，以更好地遵循抗菌药物管理原则。这种方法可确保治疗具有针对性，在最大限度提高根除成功率的同时，最大限度减少抗生素误用和耐药性发生风险。此外，该方法还有助于持续监测抗菌药物耐药性，从而能够根据需要及时调整治疗策略。
目前既可采用表型方法（培养法），也可采用分子检测法进行抗菌药物药敏试验（图3）。培养法药敏试验仍是参照标准，因为它是唯一能确定分离株对所有常用于根除治疗的抗生素敏感性的方法。分子检测法药敏试验无需进行幽门螺杆菌培养，因此比培养法药敏试验效率更高。近年来，利用吞入式胃液取样线采集胃液样本已成为一种具有成本效益，可替代传统取样方式的培养法药敏试验。目前已经有基于粪便的分子检测法药敏试验，从而避免了有创内镜检查。
图3. 幽门螺杆菌的培养法和分子检测法抗菌药物药敏试验
尽管抗菌药物药敏试验在指导治疗和减少抗生素误用方面具有优势，但此类药敏试验在临床常规应用中仍面临诸多挑战，包括成本、医疗体系障碍及统筹安排方面的限制。因此，针对胃活检样本的抗菌药物药敏试验可留给尿素呼气试验结果呈阳性且因其他诊断目的需进行内镜检查的患者。
目前建议的幽门螺杆菌治疗流程
为个体患者选择幽门螺杆菌根除方案时，需仔细考虑以下几个因素：抗菌药物药敏试验的可及性、抗生素过敏史（特别是青霉素）、既往治疗失败记录及所采用的具体方案，以及当地抗生素耐药情况。如果可进行抗菌药物药敏试验，则应根据其结果直接指导根除治疗。例如，如果确认感染对克拉霉素敏感（表1），则可放心开具14天含克拉霉素三联疗法。然而，如果选择含铋剂四联疗法作为一线治疗，通常无需进行抗菌药物药敏试验。
如果无法进行抗菌药物药敏试验，则应避免使用含克拉霉素、含甲硝唑和含左氧氟沙星的三联疗法，因为上述方案在全球范围内的耐药率都较高。含铋剂四联疗法和大剂量二联疗法（如果患者对青霉素无过敏反应）均适合作为一线和补救治疗的经验性方案（图4）。含铋剂四联疗法包括每日四次标准剂量铋剂、每日两次标准剂量PPI、每日四次500 mg四环素，以及每日三至四次500 mg甲硝唑。
大剂量二联疗法需要将PPI剂量加倍（例如艾司奥美拉唑每日两次，每次40 mg），或每日两次服用20 mg钾离子竞争性酸阻滞剂伏诺拉生。关于大剂量二联疗法中的阿莫西林，通常建议剂量为每日三次，每次1 g；但我们建议根据体重计算剂量，即每日每千克体重50 mg，分三至四次服用。如果含铋剂四联疗法和大剂量二联疗法均失败，则建议采用含利福布汀或含呋喃唑酮的方案进行补救治疗。
图4. 幽门螺杆菌经验性治疗流程
未来方向
幽门螺杆菌治疗与抗菌药物管理
面对日益严重的抗生素耐药性问题，幽门螺杆菌感染的治疗策略应遵循抗菌药物管理原则。符合这些原则的策略可概括为“5D”：诊断（diagnosis）、药物（drug）、剂量（dose）、疗程（duration）和降阶梯治疗（de-escalation）。在临床实践中，该策略包括利用抗菌药物药敏试验结果指导治疗；如果无法进行抗菌药物药敏试验，则选择经证实在当地有效的经验性方案，并常规进行根除情况检测。为了使幽门螺杆菌抗菌药物药敏试验常规应用于临床，未来需要通过研究将检测方法标准化、确立明确的抗生素耐药阈值，并开发用于处理样本和报告抗菌药物药敏试验结果的高通量系统。
含钾离子竞争性酸阻滞剂的治疗方案
含大剂量PPI或含钾离子竞争性酸阻滞剂，且仅使用一种抗生素的二联疗法具有很好疗效，这凸显了强效胃内抑酸在成功根除幽门螺杆菌中的关键作用。考虑到抗生素耐药性以及PPI达到完全抑酸效果所需的3或4天时间，目前含铋剂四联疗法的疗程为10~14天。然而，钾离子竞争性酸阻滞剂能实现更强效、更快速的抑酸作用，可在一天内达到完全抑酸效果。因此，采用钾离子竞争性酸阻滞剂联合含铋剂四联疗法的短疗程方案（例如7天），其疗效可能与较长疗程的含铋剂四联疗法相当。未来的研究应探索含钾离子竞争性酸阻滞剂的三联疗法或含铋剂四联疗法，以开发疗程更短且疗效相当的幽门螺杆菌治疗方案，这有望减少不良反应并提高患者依从性。
治疗幽门螺杆菌的新型抗菌药物与新型疗法
尽管遵循抗菌药物管理原则并优化钾离子竞争性酸阻滞剂与现有抗生素的联合用药方案，有助于遏制幽门螺杆菌耐药性并提高药物疗效，但开发新的抗菌药物和新的幽门螺杆菌治疗方法仍是研究重点。rifasutenizol是一种新型抗菌药物，试验表明，作为一线治疗，含rifasutenizol的三联疗法不劣于含铋剂四联疗法；在改良意向性治疗人群中，接受含rifasutenizol疗法治疗患者根除率为92.0%，而接受含铋剂疗法治疗患者的根除率为87.9%。
此外，向胃黏膜靶向递送药物的新型纳米治疗药物是另一个有前景的研究方向。尽管目前尚存在不确定性，但进一步研究还应探讨益生菌对幽门螺杆菌根除及肠道微生物组的影响，特别是益生菌在幽门螺杆菌根除后缓解减轻萎缩性胃炎方面的潜力。
预防幽门螺杆菌感染的疫苗
能预防或清除幽门螺杆菌感染的有效疫苗仍是控制该病原体和预防胃癌的理想策略。然而，尽管经过数十年研究，至今尚未开发出经临床验证的疫苗。我们从以往失败经验中得出的关键启示是幽门螺杆菌拥有卓越的免疫逃逸策略，这使得其能在人体胃部持续存在。因此，未来的疫苗研发必须纳入针对这些免疫逃逸机制的策略。在已发现免疫逃逸因子中，持续修饰的脂多糖结构起着关键作用。因此，针对幽门螺杆菌研发基于脂多糖的有效多糖结合疫苗是未来研究中一个有前景的方向。
参考文献
Li H, Megraud F, Marshall BJ. Helicobacter pylori Infection — Advances, challenges, and the road ahead. N Engl J Med 2026;395:1621-33.
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