肝细胞癌（HCC）是全球第六大常见恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第三大原因，每年导致超过70万人死亡，其中约一半发生在中国[1]。对于早期HCC患者，手术切除或消融治疗可能实现治愈；但大多数患者确诊时已处于中晚期，5年生存率依然极低[2]。
过去十余年，抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）一直是晚期HCC的标准全身治疗，但疗效有限，中位总生存期仅延长约三个月[3]。近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）重塑了治疗格局，然而反应存在显著异质性，总体客观缓解率（ORR）仅约20%，许多患者表现出原发性或获得性耐药。
为什么免疫治疗在HCC中效果有限？肿瘤如何逃避免疫系统的攻击？近期，一篇发表于Biomedicine & Pharmacotherapy的综述系统梳理了外泌体PD-L1（exoPD-L1）在HCC免疫逃逸中的核心作用，并探讨了其作为生物标志物和治疗靶点的转化潜力[4]。本文将梳理其主要内容，以飨读者。
这篇综述采用了一套预先定义的方法学框架，以提升结论的可重复性和跨研究可比性[4]。
术语标准化。作者将PD-L1分为三类：膜结合型PD-L1（mPD-L1）、可溶性PD-L1（sPD-L1）和EV相关PD-L1（exoPD-L1）。当细胞外囊泡来源无法明确判断时，使用总称“细胞外囊泡（EV）”；“外泌体”仅作为小EV制备的操作性描述。exoPD-L1特指显示在EV/外泌体膜表面的PD-L1。
最低可比性集（MCS）。为减少方法学异质性带来的偏倚，作者设定三项纳入比较展示的标准：其一，形态学定义，需明确区分EV-PD-L1与sPD-L1并提供囊泡定位证据；其二，测量一致性，需报告测量平台、单位、线性范围及诊断或预测用阈值；其三，分析前可追溯性，需完整记录样本基质、血小板去除程序及采样与治疗的时间关系。满足全部三项者归为TierN，适合比较展示；信息不完整者归为TierD，仅作方向性解释；关键信息缺失者归为TierNAR，排除评估。
轻量级证据分级。临床证据分A至E级：A级为随机或多中心前瞻性研究，B级为具有预定义阈值或外部验证的前瞻性队列，C级为回顾性研究或小型前瞻性探索性队列，D级为病例系列或会议初步观察，E级为概念性或假设驱动主张。临床前证据分P1至P3级：P1为建立因果关系的体内遗传或药理学研究，P2为使用人外周血的功能性体外或离体试验，P3为分子相关性或推断性证据。适用性分级为H（HCC人群或标本直接证据）、M（高度相关的跨癌种或临床前证据）、L（一般机制推断）。上述标签以“临床等级；临床前等级；适用性；背景；参考文献”标注于关键结论。
纳入了PubMed、Embase和Web of Science数据库中2025年11月17日及以前的HCC相关研究。排除了无法获得原始数据、无法区分sPD-L1与EV相关PD-L1及存在重大方法学缺陷的文献。
mPD-L1——表达于肿瘤细胞及多种免疫细胞表面，与T细胞上的PD-1结合后抑制T细胞增殖、活化与存活。在HCC中，高mPD-L1表达与恶性程度增加及不良预后相关；其与PD-1结合后还可向肿瘤细胞传递“反向信号”，激活PI3K/Akt通路，促进抗凋亡。
exoPD-L1——指显示在肿瘤来源细胞外囊泡膜上的PD-L1。与依赖细胞间接触的mPD-L1不同，exoPD-L1可经循环播散，在远超局部肿瘤微环境的范围内发挥全身性免疫抑制。IFN-γ可显著增强肿瘤细胞分泌exoPD-L1，富含PD-L1的外泌体有效抑制CD8+ T细胞增殖。机制研究显示，选择性阻断exoPD-L1生物发生可促进T细胞浸润、恢复抗肿瘤免疫并增强抗PD-1疗效。临床上，部分肿瘤组织PD-L1阴性的HCC患者仍表现为循环exoPD-L1升高且对PD-1阻断有反应，提示外泌体液体活检可捕捉组织活检未反映的免疫学信息。
sPD-L1——主要来源于mPD-L1的蛋白水解切割或PD-L1基因可变剪接。在HCC中，血清sPD-L1水平随肿瘤分期和肝硬化程度升高；高基线sPD-L1（>0.8 ng/mL）者死亡风险增加约三倍，OS显著缩短。此外，某些PD-L1剪接变体可影响抗PD-L1单抗疗效。
图1 肿瘤免疫中PD-L1的不同形式
综述将exoPD-L1轴理解为一个逐步级联过程——在HCC微环境中，炎症因子（如IFN-γ、IL-1β）与缺氧、TGF-β等微环境压力共同驱动肿瘤细胞及髓系细胞上调PD-L1表达，经NF-κB等信号枢纽及非编码RNA调控，扩大PD-L1“供应池”。
随后，PD-L1在HRS、Munc13-4等分子介导下被分选并装载入外泌体，经多囊体与质膜融合后释放至循环，形成exoPD-L1。循环exoPD-L1可远距离作用于T细胞和NK细胞，抑制其功能；同时，外泌体携带的其他免疫调节货物（如HMGB1、CD39/CD73、circUHRF1）进一步强化免疫抑制，共同导致T细胞耗竭、NK细胞功能受损及抗PD-1治疗耐药。
图2 HCC中exoPD-L1的机制图谱
综述对exoPD-L1的液体活检应用进行了分层评估——
诊断与分期。当前有限证据表明，HCC患者的exoPD-L1水平显著高于健康个体或良性肝病患者。已确诊HCC的患者中，较高的循环exoPD-L1水平可能与较大肿瘤体积、多灶性和血管侵犯相关，但发现仍不一致，需要大型前瞻性队列来阐明exoPD-L1与HCC分期或肿瘤负荷的关联。
预后价值。当前证据表明，较高的循环exoPD-L1水平在方向上与HCC中的免疫抑制状态和不良肿瘤相关特征相关。然而，将循环exoPD-L1与生存终点（OS/PFS/RFS）进行多变量调整的HCC特异性预后验证仍然稀缺。此外，一项头颈癌前瞻性队列显示，血浆exoPD-L1升高与免疫抑制增强和不良生存指标一致。
预测价值与动态监测。非HCC ICI队列中，低基线exoPD-L1水平与较高疾病控制率和较长PFS相关——黑色素瘤中，应答者在治疗早期出现exoPD-L1短暂升高，且升高幅度有助于区分应答者与非应答者，这可能反映T细胞再激活后的适应性反馈反应。在HCC患者外周血样本中，使用抗PD-L1抗体进行离体中和可部分恢复CD8+ T细胞的细胞毒性活性，提示循环PD-L1信号具有免疫学相关性。
综述提出了一个实用的四象限分层矩阵，将组织PD-L1 免疫组织化学（IHC）与循环exoPD-L1结合，用于指导临床决策的分层和治疗规划[4]——
象限A（组织阳性/血液exoPD-L1高）：局部和全身PD-L1轴激活。最符合PD-L1驱动的免疫抑制状态，通常与较高肿瘤负荷和较差预后一致。治疗上支持优先将PD-(L)1为基础的免疫治疗作为骨干，同时考虑联合方案而非ICI单药。
象限B（组织阳性/血液exoPD-L1低）： 局部PD-L1阳性但全身外泌体输出低。可能见于疾病较局限或检查点信号区室化的患者。治疗选择可更多依赖标准临床因素，但治疗中exoPD-L1轨迹上升可能提示新出现的全身免疫抑制。
象限C（组织阴性/血液exoPD-L1高）： 尽管IHC阴性，存在全身水平PD-L1信号。这是最具临床意义的不一致表型，直接解决了HCC中活检材料有限、采样偏倚和瘤内异质性导致组织IHC低估真实检查点景观的现实困境。作者强调，组织PD-L1阴性不应自动降低PD-(L)1为基础策略的优先级；该象限为考虑ICI为基础的治疗提供了生物学和临床合理性。
象限D（组织阴性/血液exoPD-L1低）： 两个区室中PD-L1轴信号均低。提示在该时间点PD-L1主导的抑制信号相对较低，可能富集于早期疾病或“免疫冷”肿瘤。治疗上提示不应仅依赖PD-(L)1轴状态作为免疫治疗获益的主要依据。
文章特别指出，该框架仅在exoPD-L1测量符合MCS时应用；否则，分层应作方向性解释。
综述最后探讨了针对exoPD-L1轴的治疗干预策略[4]——
中和策略。已获批的抗PD-(L)1单抗可结合外泌体表面的PD-L1，在体外和体内研究中部分逆转外泌体介导的免疫抑制。在HCC患者外周血样本中加入抗PD-L1抗体，可显著恢复CD8+ T细胞毒性活性。这解释了为何循环PD-L1水平高的患者仍可能从PD-1/PD-L1阻断中获益——抗体可同时中和肿瘤细胞膜PD-L1与循环exoPD-L1。
抑制产生与体外清除。天然小分子（如白杨素）可下调HCC细胞PD-L1表达并抑制肿瘤生长。靶向囊泡“装载-释放”通路可减少exoPD-L1释放并增强免疫治疗敏感性。HCC特异性证据提示，高尔基体膜蛋白1（GOLM1）可促进PD-L1经外泌体装载至肿瘤相关巨噬细胞，是潜在可转化的治疗靶点。
需警惕安全性问题。细胞外囊泡参与人体正常细胞间通讯，全面阻断其生成或分泌可能干扰肿瘤以外的正常免疫功能。因此，主张优先采用肿瘤限制性策略，仅减少肿瘤来源小EV上PD-L1的分选与装载，而非关闭全局EV释放。此外，体外清除在晚期HCC中操作风险较高：晚期HCC常合并门静脉高压及肝硬化相关止血异常，有创操作出血风险增加；中心静脉导管插入可能并发出血及导管相关血流感染。
联合通路阻断。exoPD-L1常与IL-6/STAT3轴、腺苷通路（CD39/CD73-A2A受体）及mTOR、HIF-1α等肿瘤内在通路相互作用，抑制这些通路可与PD-1/PD-L1阻断协同抑制肿瘤进展。建议采用“先降低负荷，后放大”的策略，即先减少外泌体输出或共调控信号，再行PD-(L)1阻断，以减轻早期适应性反弹。近期研究还提示，肿瘤来源exoPD-L1可诱导T细胞脂质代谢重编程，加速T细胞衰老和功能耗竭。未来方法可能纳入代谢干预以减轻exoPD-L1诱导的免疫衰老。
本文系统整合了exoPD-L1在HCC免疫逃逸中的机制、液体活检应用及治疗干预策略。核心结论是：exoPD-L1不仅是连接炎症、代谢与应激通路的机制枢纽，也是通过液体活检反映全身免疫抑制负荷的读数窗口，同时还是可通过中和、减少输出和通路共调控进行多层阻断的治疗靶点。同时，当前多数exoPD-L1研究仍局限于小样本、单中心、探索性终点，检测方法缺乏标准化，制约了跨研究可比性；相关治疗策略多处于探索阶段，完整的HCC特异性转化框架仍有待大型前瞻性队列验证。总体而言，若未来能在检测标准化、前瞻性临床验证和联合策略优化三个领域取得突破，exoPD-L1有望从概念转化为临床可操作的伴随生物标志物和协同治疗靶点。
参考文献：
[1]H. Rumgay, et al. Global, regional and national burden of primary liver cancer by subtype, Eur. J. Cancer 161 (2022 Jan) 108–118.
[2]S. Tran, et al., Updates in characteristics and survival rates of hepatocellular carcinoma in a nationwide cohort of real-world US patients, 2003–2021, JHC 10 (2023 Dec) 2147–2158.
[3]O.V. Makarova-Rusher, et al. The yin and yang of evasion and immune activation in HCC, J. Hepatol. 62 (6) (2015 Jun) 1420–1429.
[4]Wang P, et al. Exosomal PD-L1 in hepatocellular carcinoma: Immune evasion mechanisms, diagnostic value, and strategies for therapeutic targeting. Biomedecine & pharmacotherapie, 2026:198, 119268.
审批编号：CN-197541 有效期至： 2027-10-20
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