仅重1克！清华团队研制成功世界最轻介观显微镜

据研究团队介绍，该设备仅重1克，比最新的头戴式介观显微镜轻30%以上；它能在6毫米视场内以单细胞分辨率记录小鼠大脑皮层的神经活动，可同时记录单只小鼠的8500多个神经元，约为现有无线头戴式显微镜的25倍。

这一融合光学、电子与人工智能等多学科技术的创新成果，让科学家能够在更加丰富的自然行为场景中观察大规模神经活动，也为相关脑疾病研究及光学脑机接口技术的发展提供了新的研究工具。

戴琼海表示：“Airscope为介观生物学研究又提供了重要工具，将推动光学脑机接口向更精准的神经探测发展。其应用有望从神经科学拓展到免疫、肿瘤等领域，并推动相关技术走向产业化。”

Airscope的轻量化设计与性能优势。（a）设备结构示意；（b）佩戴Airscope的小鼠攀爬、钻管实拍；（c）佩戴与未佩戴小鼠的运动距离、速度和路径曲折度无显著差异；（d）与已发表无线神经记录设备相比，Airscope仅重1克即可记录8500多个神经元；（e）头戴式显微镜中最大的单细胞分辨率视场；（f）设备尺寸、重量和视场占比对比。

以往头戴式微型显微镜的视场通常不足1毫米，只能观察较小范围的脑区；想要看得更广、更清晰，就需要采集和传输更多数据，也意味着更大的功耗和设备负担。

如何在观测范围、成像精度、重量和无线传输之间取得平衡，是研究团队需要解决的关键问题。

传统成像需固定动物头部或用线缆牵引，行为受限；Airscope无需线缆，小鼠可在自然化环境中自由活动。

为什么要同时观察多个脑区？以人拿起杯子这一行为为例，从看到杯子、伸手触碰，到获得触觉反馈，一个简单动作就需要不同脑区共同参与。自然行为同样如此，只有把多个脑区的活动联系起来，才能进一步探索它们如何协同工作。

“我们希望研究大量细胞如何相互作用，进而产生组织和器官的整体功能。”论文共同通讯作者、清华大学自动化系副教授吴嘉敏介绍，“这有点像‘细胞的社会学’，我们叫介观生物学。以大脑为例，单个神经元的活动只是其中一部分，更重要的是理解大量神经元如何通过相互联系、协同工作，形成复杂的功能。”

“介观”可以理解为连接宏观与微观的一座桥梁：既要覆盖较大范围的组织，又希望分辨其中单个细胞的活动。围绕这一目标，研究团队对光学、照明、电子和无线传输进行了系统性协同设计。

“把6毫米视场和单细胞分辨率装进1克的设备，光学、照明、电子和无线传输必须一起设计。”论文第一作者，清华大学生命学院、IDG/麦戈文脑科学研究院助理教授张元龙介绍，“我们用AI完成镜头设计，在传感器端把数据量压缩约25倍，才让整套系统轻到不影响小鼠的自然行为。”

Airscope结构与佩戴示意动画

在光学系统上，团队仅用4片非球面镜片，便在6毫米视场内实现了单细胞分辨率（4—6微米），而常规头戴式微型显微镜的视场通常不足1毫米；同时，镜头的光学总长比以往微型显微镜缩短约65%。据团队介绍，Airscope是目前已发表的介观显微镜中尺寸最小、重量最轻的设备。

在数据传输上，以往已发表的无线系统均未突破百万像素。Airscope采用200万像素图像传感器，并在传感器端将数据压缩约25倍，使百万像素级图像得以无线传输。整机（不含电池）仅重1克，比最新的头戴式介观显微镜轻30%以上；通过磁吸式快换电池，研究人员可在2秒内完成电池更换、继续记录。

实验显示，佩戴Airscope的小鼠能够爬绳、钻管，其运动距离、速度和路径曲折度等指标，与未佩戴设备的小鼠相比无显著差异。

与常规台式显微镜相比，Airscope的体积缩小了近五个数量级，但记录到的神经元信号质量仍与之相当。结合团队此前开发的DeepWonder神经元提取算法【相关成果发表于2023年《自然·方法》(Nature Methods)】，Airscope在单只小鼠单侧大脑半球的14个皮层脑区中，同时记录到8500多个神经元，是现有无线成像设备（通常约300个）的25倍。

研究团队还将Airscope与双光子显微镜进行同步比对，验证了神经元信号的可靠性，同一部位的记录可持续200天以上。

Airscope实现大视场皮层神经元活动成像。左：大范围皮层神经元成像；中：局部神经元识别；右：神经元钙信号曲线。

动物摆脱线缆后，研究人员又面临一个新问题：多只小鼠同时活动、相互接触时，怎样准确区分并追踪每只小鼠？团队基于视觉基础模型SAM2，开发了多动物分割与追踪工具SAM2Mice。它能够从影像中识别并持续追踪不同个体，在新的实验场景中无需重新标注、训练即可使用。

5只小鼠同时成像

在5只小鼠的追踪任务中，其多目标追踪准确度（MOTA）达0.958，明显高于常用关键点追踪方法的0.703，处理速度约为专家人工标注的2400倍。在此基础上，团队让5只小鼠在直径60厘米的场地中同时佩戴Airscope，在它们自由互动时，共记录到2万多个神经元，并观察到互动时出现的不同神经活动模式。相关数据集和分割结果已开源。

5只小鼠同时佩戴Airscope（实拍与SAM2Mice分割对照）；中：虚线框内小鼠的皮层神经活动；右：SAM2Mice无需重新标注即可在多种场景下分割小鼠。

标准实验笼难以让小鼠展现挖洞、长距离探索和复杂社交等自然行为。为此，团队搭建了一处2.3米×2.3米的自然化栖息地，铺设20厘米以上深的垫料，并设置隐蔽所、坡道、树洞、木屋等多种地形结构。

小鼠在这里的运动速度是在笼内的两倍多，并表现出攀爬、上下台阶、进洞、穿越不同地形区域等16类行为。研究发现，小鼠所处的地形区域的变化与其大脑皮层神经活动存在系统性联系：仅凭记录到的皮层神经活动，深度学习模型就能判断小鼠身处哪个区域，准确度远高于随机水平；即使在分析中去掉视觉皮层神经元，模型的识别能力也未下降。这提示，相关区域信息并不只依赖所记录的视觉皮层神经元。

团队已将这一“栖息地-神经活动”数据集开源。据研究团队介绍，这是全球范围内首个面向大型自然化栖息地、融合自由活动小鼠大范围皮层单细胞成像与行为记录的公开数据集。

自然化栖息地中行为与神经活动的同步记录。上：栖息地全景（白圈为佩戴Airscope的小鼠）及攀爬、跑轮、进食、饮水等行为实拍；下：小鼠上楼梯时的行为、姿态、皮层神经元分布与神经活动。

小鼠是群居动物，群体中往往会形成一定的社会等级：谁先获得食物、谁在竞争中占据优势，并不简单由体型大小决定。既往研究还提示，社会等级并非一成不变，竞争经历可能影响小鼠后续的行为表现。研究者关心的不只是“谁赢谁输”，更是这些社会行为发生时，大脑哪些区域在活动，以及相关神经信号如何随互动变化。

在经典的“钻管测试”中，两只小鼠在狭窄管道中相遇、推挤，直到一方退出。借助Airscope，研究人员能够同时记录对峙双方的数千个皮层神经元。

结果显示，与推挤、对抗、后退相关的神经元广泛分布在背侧皮层；优势个体与从属个体的神经群体活动在二者接触之前就已可区分，双方的皮层活动还表现出超出随机水平的相关性。

研究团队建立了一种双流Transformer深度学习模型，根据两只小鼠的皮层活动预测竞争结果，准确率达81.8%（随机猜测为50%）。即使剔除与推挤、对抗、后退相关的神经元，或用模型去除所测量的运动与行为变量影响，预测准确率亦未下降。说明相关皮层活动信息无法仅用已测量的动作变量来解释。在标准钻管测试中训练的解码器还能直接迁移到更自然的多环路管道网络中，在争夺食物、争夺跑轮的竞争实验中得到一致结果。

两只佩戴Airscope的小鼠在钻管测试中相遇、推挤

在一座有32个末端的大型二叉树迷宫中，小鼠需要连续做出5次正确转弯才能找到水奖励。Airscope的无线设计避免了线缆在反复转弯中缠绕、扭转，小鼠可以长时间自主探索。研究发现，皮层群体活动中有一个潜在状态与获得奖励的时刻对齐；当奖励位置被改变后，这种对应关系随之减弱。

小鼠在32端迷宫探索

研究团队还将两台Airscope分别戴在小鼠头部和背部，在自由活动状态下对大脑皮层与脊髓同步成像，可同时记录单侧大脑半球约4000个皮层神经元和两个脊髓节段的群体神经活动。

自由活动小鼠的大脑皮层与脊髓同步成像

游泳实验同步记录

此外，Airscope还可用于观察小鼠游泳、悬尾、旋转平台等行为实验，并能与面部表情记录、头戴式“第一视角”相机同步，把小鼠的表情、所见画面与皮层活动对应起来。

一台仅重1克的无线介观显微镜，让科学家得以在更加接近自然的条件下，观察大范围皮层的神经活动。

但“看见”更多神经元，并不意味着已经“读懂”大脑。不同脑区的神经元如何相互联系，协同参与探索、社交等复杂行为？还有更多问题等待回答。

从实验室里的技术攻关到科研成果的开放共享，从自由活动的小鼠到面向更多物种的技术探索——Airscope的故事才刚刚开始。

从科学问题出发，以多学科交叉推动技术创新，再以新的观测能力拓展科学研究的边界。

在清华，这样的学科交叉故事，仍在持续上演。

部分团队成员合影

从左至右：吴嘉敏、戴琼海、张元龙、王鸣瑞