临床影像学早已观察到焦虑患者脑内存在铁异常蓄积，但学界长期悬而未决的关键问题是：脑铁异常究竟是焦虑发病后的继发性伴随现象，还是驱动疾病发生的上游诱因，细胞分子层面的因果链条始终未能建立。心理应激会扰乱脑内铁稳态、改变神经环路兴奋性，但二者之间的串联机制一直悬而未决。
2026 年 10 月 15 日，华南理工大学王卓、巫祖强团队联合浙江大学王福俤、闵军霞团队在 Signal Transduction and Targeted Therapy 发表原创研究，依托雄性小鼠慢性束缚应激模型，完整解析了从脑铁转运异常到焦虑样表型的分子环路，将机制拆解至轴突末梢与神经元内在兴奋性层面。标题中的「堵心」指代焦虑样行为，而「堵铁」特指突触前铁外排通路受阻，腹侧海马（vHip）投射神经元内铁蓄积这一核心事件。
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铁蓄积于腹侧海马，但神经环路通路完好
团队采用 ⁵⁶Fe、⁵⁷Fe、⁵⁹Fe 多同位素示踪，追踪腹侧海马向内侧前额叶皮层（mPFC）的铁转运过程。慢性应激后，vHip 区域铁大量蓄积，但转运至 mPFC 的铁显著减少，同位素信号在 vHip→mPFC 通路明显衰减。顺向、逆向神经示踪证实，vHip—mPFC 轴突纤维结构、神经元数量均无明显损伤，神经环路「通路本身完好」；Ribo-Tag 结果提示，投射神经元中铁外排蛋白 FPN（膜铁转运蛋白）的 mRNA 转录水平未发生改变。环路结构无损、转录层面无变化，说明病变发生在蛋白翻译后调控层面。
图 1. 慢性束缚应激诱导焦虑样行为，并破坏 vHip—mPFC 环路铁转运。
轴突末梢 FPN 蛋白丢失，铁外排通道关闭
免疫荧光定位证实，FPN 特异性分布在 vHip—mPFC 投射通路的轴突末梢；应激刺激会造成轴突末梢 FPN 蛋白显著下调。为确立因果关系而非仅证明相关性，研究设置了递进式功能验证：在环路中过表达 FPN，可逆转小鼠焦虑样行为；对已被 FPN 挽救的小鼠，于 mPFC 局部给予 FPN 抑制剂 VIT-2763，焦虑表型再次重现；在正常小鼠 mPFC 直接给予两种结构不同的 FPN 抑制剂，也能直接诱导焦虑。同位素示踪同步验证，轴突末梢 FPN 的蛋白丰度，直接决定 mPFC 接收铁的总量。轴突末梢 FPN 蛋白丢失，是铁外排受阻、焦虑发生的核心节点。
图 2. vHip—mPFC 轴突末梢 FPN 缺失介导铁转运障碍与焦虑样行为。
远端调控：mPFC 星形胶质细胞分泌 hepcidin 降解 FPN
FPN 蛋白的降解受铁调素 hepcidin 调控。应激状态下，血清、肝脏与 mPFC 脑区 hepcidin 水平升高，而 vHip 内 hepcidin 无明显变化；并且仅 mPFC 局部 hepcidin 的表达量与焦虑严重程度高度相关。mPFC 局部注射重组 hepcidin 或 mini-hepcidin，即可诱发 FPN 降解与焦虑；使用 hepcidin 拮抗剂 NOX-H94 或 fursultiamine 干预 mPFC，能够恢复 FPN 蛋白水平、缓解焦虑。 团队进一步区分中枢局部与外周来源 hepcidin：肝脏特异性过表达 Hamp 基因虽升高外周循环 hepcidin，却无法上调 mPFC 内 hepcidin，也不会诱发焦虑，证明中枢局部合成的 hepcidin 才是致焦虑的关键。流式分选联合免疫荧光显示，应激后 Hamp mRNA 升高主要发生于星形胶质细胞；星形胶质细胞特异性过表达 Hamp，可复现轴突末梢 FPN 丢失与焦虑；星形胶质细胞特异性敲低 Hamp，则可恢复末梢 FPN 并改善焦虑；小胶质细胞过表达 Hamp 不会改变动物行为。末端特异性 FPN 拯救实验进一步证实：星形胶质细胞来源 hepcidin 的致焦虑效应，完全依赖轴突末梢 FPN 降解这一环节。
图 3. mPFC 星形胶质细胞分泌 hepcidin 介导铁转运紊乱与焦虑。
神经元释放 HMGB1，经星形胶质细胞 TLR4 启动 hepcidin 合成
共培养实验表明，单独用应激激素处理神经元或星形胶质细胞，均无法诱导星形胶质细胞 Hamp 上调；只有神经元先接受应激处理，再与星形胶质细胞共培养，才能激活 Hamp 表达，提示信号由神经元传递至星形胶质细胞。应激后 mPFC 的 CaMK2α⁺ 锥体神经元中，Hmgb1 mRNA 上调约 10.6 倍、蛋白上调约 3.9 倍，其表达水平与 hepcidin 及焦虑程度显著相关。RAM 神经元活动标记联合化学遗传学证明：激活亚阈值应激标记的 mPFC 神经元集群，即可上调 HMGB1 与 hepcidin，诱发焦虑；抑制该神经元集群，则阻断应激诱导的分子与行为变化。双靶点 RAM 干预实验进一步确认：即便强行激活该神经元集群，同步敲低 Hmgb1 后，hepcidin 升高与焦虑行为可被完全阻断。
团队系统筛查 HMGB1 下游受体，在 TLR2、TLR4、RAGE 之中，只有 TLR4 缺失能够阻断 HMGB1 诱导的 hepcidin 升高与焦虑；TLR4 特异性激动剂 MPLA 可重现全部表型。星形胶质细胞特异性 Tlr4 条件敲除或病毒敲低，可使小鼠对 HMGB1 及应激诱导的 hepcidin 上调、焦虑产生抵抗。神经元活动标记联合星形胶质细胞 Tlr4 敲低的双重干预实验表明：神经元释放 HMGB1 不受影响，但下游 hepcidin 升高与焦虑行为被阻断，证明 TLR4 是星形胶质细胞上将神经元 HMGB1 信号转换为 hepcidin 分泌的关键受体。
图 4. 神经元来源 HMGB1 激活星形胶质细胞 hepcidin 合成，驱动焦虑表型。
神经元铁蓄积，通过铁可塑性（ferroplasticity）上调内在兴奋性
在突触传递阻断条件下开展膜片钳记录，应激小鼠 vHip—mPFC 投射神经元内在兴奋性显著升高：动作电位发放增多、输入电阻上升、发放阈值更负、静息电位去极化。过表达 FPN 可将神经元兴奋性恢复正常，而施加 VIT-2763 抑制剂会再次恢复高兴奋表型。FACS 分选联合 ICP-MS 检测证实，投射神经元胞内铁含量上升；FPN 过表达降低胞内铁，抑制剂逆转该效应；敲低 Hmgb1 或 Hamp，可同步纠正铁蓄积与神经元高兴奋性。作者此前将这种铁依赖、独立于经典突触传递的神经元兴奋性调控机制命名为 ferroplasticity（铁可塑性）。 论文讨论部分指出，该机制与团队前期发现的局部突触前铁蓄积促进 SNARE 复合物组装、提升谷氨酸释放概率的工作形成互补：跨细胞信号通路设定突触前铁稳态「设定点」，而铁可塑性通路将铁浓度信号转化为神经元功能输出。
图 5. 铁蓄积通过铁可塑性升高神经元内在兴奋性。
完整信号链条与干预潜力
鼻内给予 HMGB1 拮抗剂甘草酸（glycyrrhizin）或 TLR4 拮抗剂 TAK-242，可下调 mPFC hepcidin、恢复⁵⁷Fe 跨环路铁转运、缓解应激诱导焦虑。研究在正常小鼠中筛选先天高焦虑亚群，该亚群同样存在 mPFC hepcidin 升高；鼻内给予两种拮抗剂均可下调 hepcidin 并改善焦虑。两种作用于通路不同节点的拮抗剂疗效相近，提示该信号轴在应激诱发焦虑、先天特质性高焦虑两类模型中均具备干预潜力。
图 6. 靶向干预效果。
完整通路链条：慢性应激 →mPFC 锥体神经元活动依赖性释放 HMGB1→ 星形胶质细胞 TLR4 受体激活 →mPFC 局部 hepcidin 升高 → 逆行降解 vHip—mPFC 轴突末梢 FPN→ 突触前铁外排受阻、投射神经元铁蓄积 → 经铁可塑性提升神经元内在兴奋性 → 焦虑样行为。
图 7. 逆行铁信号轴的分子环路机制模式图。
这项工作的核心概念创新在于：脑铁代谢不再局限于单细胞自主稳态调控，而是存在神经元与胶质细胞之间的跨细胞对话；信号启动于环路下游 mPFC，功能后果却发生在上游 vHip 神经元，实现「下游调控上游」的逆行信号逻辑。研究将三方突触（tripartite synapse）的功能内涵，从传统神经递质清除，拓展为代谢门控枢纽，星形胶质细胞从被动支持细胞，升级为环路代谢的主动计算节点。 既往脑铁相关研究大多将铁稳态失衡视为细胞损伤或代谢紊乱的终末表象，而本研究证实铁本身可以作为跨环路逆行信号载体参与情绪编码，由此提出的铁可塑性（ferroplasticity），补充了突触可塑性家族中非依赖经典神经递质的全新调控范式。这一发现打破了「信号只能沿轴突顺向传递」的环路认知，为理解应激如何重塑脑环路稳态、诱发焦虑情绪提供了一套代谢层面的全新解释框架，也为靶向中枢铁信号而非单纯调控神经递质，开发难治性焦虑干预策略开辟了新思路。
聚焦铁死亡研究前沿，共话疾病治疗新策略！
2026 年 10 月 21 日，BREAKTHROUGH 高峰论坛暨 ELEMENT 名师讲堂将在浙江大学紫金港校区举行。
本次论坛邀请国内外知名专家学者，围绕铁死亡的分子机制、疾病干预及肿瘤治疗新策略等前沿方向展开学术交流，共同探讨基础研究与临床转化的新进展。
论坛精彩看点
主旨报告｜Keynote Lecture
Tom Vanden Berghe 教授（比利时安特卫普大学）
To Die or Not to Die: Targeting Ferroptosis in Disease
雏鹰报告｜Rising Star Lecture
Roberto Fernández Acosta 博士（比利时安特卫普大学）
Ferroptosis-gated vulnerability: sensitising refractory cancer to redox biophysical therapies
顶刊论道｜Top Journal Brainstorm
论坛还将邀请闵军霞、王福俤、戴松俊、杨双杰等学者，与国际嘉宾共同开展学术交流，分享前沿科研思考，激发创新灵感。
会议时间： 2026 年 10 月 21 日 14:00–17:00
会议地点：浙江大学紫金港校区医学院科研楼仲兰报告厅
诚邀您共同探索铁死亡研究的新方向！
原文链接：
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