（来源：麻省理工科技评论)
一家人造血液研发公司开发了一种双腔静脉输液袋，可以在使用前将冻干粉末与液体混合。这种双腔输液袋的一侧装有名为 ErythroMer 的冻干血红蛋白产品，另一侧则装有无菌水。如果一切按计划进行，未来战地医护人员将能够随身携带这种输液袋，在现场快速将冻干产品复水，及时为伤员输血。
技术人员使用切向流过滤机的设备来处理未封装的血红蛋白。（图片来源：MATT ROTH）
这架直升机的无线电呼号是“吗啡 1-2”（Morphine 1-2）。2007 年 2 月，这架体型庞大、配备双旋翼的伤员后送直升机，刚刚将 3 名受伤士兵送往巴格达以北巴拉德的一家野战医院，就接到了另一项任务：在光天化日之下，穿越一片由叛乱武装控制的地区，执行紧急飞行任务。通常情况下，直升机只有在夜间才会进入这样的区域，而且必须关闭所有灯光。
当直升机飞经伊拉克安巴尔省东部的卡尔马市附近时，一名叛乱分子发射了一枚便携式导弹。机尾射手很可能看到了迎面呼啸而来的导弹，立即大喊，要求飞行员采取规避动作。
但导弹已经锁定目标。随后的爆炸引燃了机舱。飞行员竭力控制逐渐失去功能的直升机，坚持了煎熬的 58 秒。最终，“吗啡 1-2”坠落地面，机上 7 名机组人员全部遇难。
为什么这架直升机会在白天出现在那里？“它当时正在运送血液，把血液取回来。我们把这种任务叫作‘血液运输任务’。除了伤员后送之外，这是优先级最高的任务。”美国海军少校、美国国防高级研究计划局项目经理罗伯特·默里（Robert Murray）解释说。默里曾担任情报军官，并研究过这起事件。
如今，军方和民用医疗系统长期存在的血液短缺问题，正推动一场研发人造血液替代品的竞赛。
在战场上，约 90% 本可避免的死亡由失血造成。失血通常发生在血管破裂之后，也是全球孕产妇死亡的首要原因。2025 年发表在《输血》（Transfusion）期刊上的一项研究发现，美国约有 120 万名创伤患者可能需要在抵达医院前接受输血，但真正获得输血的患者只有 1%。根据美国外科医师学会的数据，血液供应不足每年在美国造成约 1 万例本可避免的死亡。放眼全球，这一数字很可能达到数百万。
血液短缺的一个重要原因，是储存困难。全血即使在冷藏条件下，也只能保存 35 天。因此，血库通常会将血液分离成不同成分，以延长保存时间。
但这种办法并不完美。帮助伤口凝血的血小板通常需要在室温下储存，保存期限一般不超过一周。医院和军方则会冷冻负责运输氧气的红细胞，以及能够补充血容量、促进凝血的富含蛋白质的血浆。
然而，一旦解冻，这两种成分都会在几天内变质。默里说：“如果我不知道自己什么时候会遭到袭击，该怎么办？提前把血液解冻，然后眼睁睁看着它过期，对吧？”正因如此，拥有军事经验和生理学博士学位的默里，正在领导 DARPA 的一项研究计划，希望解决血液在战场使用中面临的问题。
他负责一项新的、总额达 7300 万美元的计划，名为 RAPIID，即“复苏与预防缺血性功能障碍”（Resuscitation and Prevention of Ischemia-Induced Dysfunction）。
该计划的目标，是开发能够长期常温储存的三种主要输血成分：血浆、血小板和红细胞。RAPIID 将于今年晚些时候正式启动，它建立在过去几十年人造血液研发和血液保存技术研究的基础之上。
最近的一项相关工作，是 DARPA 此前投入 4750 万美元的 FSHARP 项目，即“利用生物人工复苏产品开发可在战场使用的出血救治方案”（Fieldable Solutions for Hemorrhage with Bio-Artificial Resuscitation Products）。
参与该项目的研究人员已经在动物实验中取得了令人鼓舞的结果。
RAPIID 将并行开展不同血液成分的试验，目标是在 2029 年前，将袋装冻干血液制品投入战场使用。
这意味着，默里不仅要像乐队指挥一样，与美国食品药品监督管理局（FDA）协调一系列临床试验，还必须解决输血所需的各种配套问题。
经过处理后血红蛋白被浓缩，再通过冷冻干燥制成能够长期储存的产品。（图片来源：MATT ROTH）
这些配套设备包括能够承受战场恶劣环境的储存袋，以及用于检测患者体内已经输入多少人造血液的检测工具。
要完成所有这些工作并不容易，但军方正面临解决血液短缺问题的迫切压力。一旦发生大规模伤亡事件，临时组织献血往往来不及。一项发表在《美国医学会杂志》（JAMA）上的阿富汗战场创伤研究指出，对于需要输血的伤员而言，36 分钟可能是决定生死的关键时间窗口。
默里说：“如果伤情本身是可以救治的——而我们通常认为绝大多数失血性损伤都属于这种情况——那么只要在受伤后的 36 分钟内获得血液，伤员几乎肯定能够存活。”超过这个时间点后，生存概率就会“开始急剧下降”。
从血浆到红细胞：人造血液为何如此难造？
在开发便携、能够长期常温储存的血液成分这项任务中，血浆是相对容易攻克的一环。早在 20 世纪 30 年代末，研究人员就已经掌握了分离和冷冻干燥血浆的方法。血浆是一种淡黄色液体，约占人体全血体积的 55%。第二次世界大战期间，战场上使用的冻干血浆，凭借其中的水、盐和数千种蛋白质，帮助受伤士兵恢复血容量，并在一定程度上控制出血。
不过，由于存在通过感染者献血传播肝炎的风险，美国在 20 世纪 60 年代停止使用冻干血浆。此后，随着献血者筛查、血液检测和干燥技术不断改进，美国军方从 2010 年开始，启动了一项持续多年的工作，重新建立冻干血浆的生产能力。
过去两年，FDA 已允许美国军方在紧急情况下使用两种冻干血浆产品，其中一种甚至可以用于普通民众。
相比之下，延长血小板保存期限的研究虽然可以追溯到 20 世纪 50 年代，但一直没有取得太多成功。例如，生物工程师曾尝试将血小板细胞膜附着在合成颗粒上。其中一家研发公司采用的办法，是直接将真正的人类血小板冷冻干燥。临床试验已经证明，这种产品在人体内具有安全性和有效性。但由于它仍然依赖献血者提供血小板，因此这种方法能否实现大规模生产，尚不清楚。
红细胞同样难以保存或模拟。红细胞最重要的组成部分是血红蛋白，它负责运输氧气，通常被包裹在细胞膜内部。一个多世纪以来，研究人员一直在寻找不依赖这种外层细胞膜、直接输送血红蛋白的方法，希望避免由此产生的免疫学难题，包括输血时供血者与受血者必须血型相容的问题。但进化为血红蛋白提供这层细胞膜，自有充分的理由。没有细胞膜保护的“裸露”血红蛋白，往往会在血液中迅速分解，进而损伤器官。它还会清除一氧化氮。后者是人体用于舒张血管的一种天然信号分子，因此一氧化氮被清除后，血管就会收缩。
20 世纪 80 年代和 90 年代，这个问题变得尤为突出。当时，人们担心输血可能传播 HIV，于是开始关注一类不依赖细胞膜输送血红蛋白的技术，即血红蛋白类氧载体（Hemoglobin-Based Oxygen Carriers，HBOCs）。
其中一种名为 HemAssist 的产品，通过将血红蛋白亚基连接在一起，试图解决血红蛋白快速分解的问题。它还有一个额外优势：冷藏条件下可以保存大约一年，而普通红细胞只能保存约 40 天。
但 HemAssist 并没有解决一氧化氮被清除的问题，因此仍会导致血管收缩。在一项临床试验中，52 名接受 HemAssist 的患者有 24 人死亡，而对照组 46 人中只有 8 人死亡。1998 年，其母公司终止了相关试验。
2008 年，《美国医学会杂志》发表的一篇临床研究综述，进一步使 HBOCs 的前景蒙上阴影。研究发现，总体而言，这类产品会使患者发生心脏病发作的概率增加至原来的 3 倍，并使死亡风险增加 30%。
近年来，研究人员又尝试通过一种被称为“血液培养生产”（blood pharming）的技术，在实验室中培育红细胞。这种技术利用诱导多能干细胞等前体细胞，生产红细胞。但它面临两个主要障碍：成本和产量。
2008 年，DARPA 曾启动一项血液培养生产计划，使用废弃脐带血中的干细胞制造红细胞。然而，研究人员始终无法将每单位红细胞的生产成本降至数万美元以下。最终，DARPA 终止了该项目，并将相关研究移交给美国军医大学（Uniformed Services University）。
但即使能够降低成本，实验室培养的血液仍然无法直接装进背包随身携带。默里说：“它们终究还是细胞，仍然需要冷藏，也仍然需要特殊处理。”
要同时解决所有这些难题，绝非易事。阿拉巴马大学伯明翰分校外科学教授约翰·霍尔科姆（John Holcomb）说：“这些项目中的任何一个，单独拿出来都是一项庞大的工程。”霍尔科姆曾在索马里摩加迪沙担任战地外科医生，参与过后来成为电影《黑鹰坠落》（Black Hawk Down）创作背景的那场战斗。
他说：“我认为，这些项目单独来看很可能取得成功。但这些产品最终应该如何使用，或者如何组合使用，我觉得还有待观察。”
一座基地的脆弱性，推动了新一轮研发
在 DARPA 放弃实验室培养血液项目几年后，默里被派驻到日本冲绳的一座美军基地。冲绳位于日本本土西南方向约 400 英里（约 644 公里）处。在那里，默里亲眼见识到了血液供应体系的脆弱性。基地内设有一座血库，负责为冲绳指挥体系下约 2.7 万名海军陆战队员提供血液。
此外，它还要服务基地内的数千名其他军事人员，以及部署在美国太平洋司令部（USPACOM）责任区域内的部队。这一责任区域面积约为 1 亿平方英里，西起印度西部，东至夏威夷，南起南极洲，北至北极地区。
默里告诉我：“血液中心就在医院旁边，而医院距离岛上的所有卫星通信设施只有大约 200 米。”一次导弹袭击，就可能同时摧毁这三处设施。默里开始思考：有没有办法制造一种保存时间更长的人造血液？
2018 年，默里完成了生理学博士学位。与此同时，美国军方也开始意识到冲绳血液供应设施面临的风险。2018 年发布的《美国国防战略》将军事关注重点从反恐转向与中国或俄罗斯发生潜在地面战争的可能性。
这也让军事规划人员意识到，依赖单一地点为整个美国太平洋司令部责任区域执行血液运输任务，存在巨大风险。于是，DARPA 再次认真投入人造血液研发，并于 2023 年启动 FSHARP 项目。2024 年，默里加入 DARPA 生物技术办公室，担任副项目经理。2026 年，他被任命为项目经理。几个月后，RAPIID 于当年 5 月发布了项目征集公告。
显微镜下的 SynthoPlate。这是一种人工合成血小板，表面携带的多肽能够帮助它模拟天然血小板的功能，包括附着在受损血管壁上，以及与其他血小板相互黏附。（图片来源：SEN GUPTA）
ErythroMer：给血红蛋白装上一层人工细胞膜
在默里接手项目之前，相关研究已经进行了多年。在 FSHARP 的资金支持下，一家研发公司继续测试一项技术。这项技术最初由如今分别任职于马里兰大学、宾夕法尼亚州立大学和匹兹堡大学的医生开发，其核心思路是将即将过期的捐献血液中的血红蛋白回收再利用。该公司首席执行官伊莱恩·海恩斯（Elaine Haynes）解释说：“我们提取这些血红蛋白，然后将其封装在脂质纳米颗粒中，让颗粒发挥人工细胞膜的作用。”
这款名为 ErythroMer 的产品，本质上是一种新型 HBOC。它的外层膜可以防止血红蛋白分解，限制其对一氧化氮的危险清除作用，同时帮助血红蛋白吸收和释放氧气。
每个 ErythroMer 颗粒都含有一种名为 KC-1003 的脂质，其作用类似于哨兵。在肺部较高 pH 值的环境中，KC-1003 会发出信号，使 ErythroMer 内部的另一种小分子移开，从而让氧气进入。当它抵达 pH 值较低、处于缺氧状态的组织时，KC-1003 又会使这个小分子回到原位，促使氧气释放。
研究团队利用一种成熟的冷冻干燥技术，将产品制成可以在室温下储存的形式。这种技术被称为冻干法（lyophilization），与第二次世界大战时期科学家处理血浆的方法类似。经过冻干处理后，ErythroMer 可以在室温下稳定保存两年。
2016 年的一项研究中，研究人员从小鼠和大鼠体内抽取了多达 70% 的血液。结果发现，ErythroMer 能够稳定实验动物的血压和氧气输送，而且没有出现曾导致 HemAssist 研发失败的严重血管收缩问题。
FSHARP 项目进一步推动了这项研究，为探索 HBOC 与血浆、血小板之间的相互作用提供了资金支持。不过，该公司仍有许多问题需要解决。
海恩斯表示，公司目前每个月只能获得约 1000 至 2000 单位即将过期血液中的血红蛋白。因此，公司已经获得了一种酵母菌株的使用许可，希望未来能够利用它在实验室中自行生产血红蛋白。
在一次视频通话中，海恩斯坐在办公桌前，向我展示了一份 ErythroMer 样品。它被装在一个双腔储存袋中。其中一侧装满鲜红色粉末，也就是血红蛋白产品；另一侧则装有无菌水，可以在战场上迅速将粉末复水。
她解释说，按照默里的整体规划，未来“还会有另一个容器装着人工血小板，第三个容器则装着血浆”。但要实现这一愿景，还需要找到真正有效的人工血小板。
SynthoPlate：像瑞士军刀一样工作的人工血小板
为此，DARPA 找到了凯斯西储大学生物工程学教授阿尼尔班·森·古普塔（Anirban Sen Gupta）。他解释说：“传统上，人们把血小板看作血液中的水泥，但事情并没有那么简单。”
“在我看来，它们更像无人机，不断巡视血管壁，寻找损伤的迹象。”森·古普塔的团队还包括来自匹兹堡大学的合作者。在 FSHARP 的资金支持下，他们继续开发一种名为 SynthoPlate 的产品。
这种人工血小板由脂质纳米颗粒制成。森·古普塔将其比作瑞士军刀的刀柄，上面可以安装具有不同功能的多肽，就像瑞士军刀上配备的开瓶器或指甲锉.
第一代 SynthoPlate 配备了 3 种多肽。第一种能够与血管性血友病因子（von Willebrand factor）结合。这种因子有助于血小板附着在受损血管壁上。第二种能够与胶原蛋白结合。胶原蛋白可以为细胞再生提供支架。第三种则模拟一种名为纤维蛋白原（fibrinogen）的血液蛋白。
它的作用类似于乐高积木的连接件，使人工血小板能够与伤口附近的天然血小板相互黏附。与 ErythroMer 一样，SynthoPlate 也经过冷冻干燥处理，使用时可以通过无菌水复水。
它在室温下可以保存一年以上，即使在高达 122 华氏度（约 50 摄氏度）、类似沙漠的高温环境中，也能保存至少 3 个月。
2026 年，研究团队在《先进科学》（Advanced Science）发表论文，证明 SynthoPlate 能够使血小板数量较低的小鼠，其出血时间和失血量均减少一半以上。
在另一项研究中，研究人员还成功将这种人工血小板注射到大鼠骨髓中，并证明了这种给药方式的安全性。对于严重失血的患者来说，这可能是一种更实用的给药途径，因为他们未必有可供静脉注射的血管。
森·古普塔和一位同事已经将这项研究商业化，成立了一家公司。在他看来，制药行业已经有大规模生产脂质纳米颗粒的经验，产量可以达到数万亿甚至更高的数量级。
新冠疫情期间的“曲速行动”（Operation Warp Speed）就是一个例子。当时，疫苗制造商利用这些微小的脂质颗粒，包裹脆弱的 mRNA 片段，制成新冠疫苗。
森·古普塔介绍，装饰在颗粒表面的多肽是这种人工血小板设计的关键。
全球人造血液研发正在加速
放眼全球，潜在的血液替代技术正在不断涌现。
英国剑桥大学的研究人员正尝试在实验室中培养红细胞，为稀有血型患者，以及镰状细胞贫血等血液疾病患者提供治疗选择。其他研究人员也已经开展了血小板和红细胞的体外培养工作。日本科学家则已经开始在人体中测试他们自己开发的封装型人类血红蛋白产品。未来 3 年，RAPIID 将推动 DARPA 的相关研究进一步接近实际应用。
除了 ErythroMer 和 SynthoPlate，DARPA 还在 10 月初宣布，向另外 5 家从事血液成分研发的公司提供资金支持。其中一家研发公司选择了一条不同的技术路线。
它没有采用血红蛋白，而是使用其他具有携氧能力的蛋白质的合成版本，例如细胞红蛋白（cytoglobin）、神经红蛋白（neuroglobin）和肌红蛋白（myoglobin），再将它们封装在白蛋白中。
白蛋白是人体血浆中含量最高的蛋白质。一家企业则获得了 RAPIID 唯一的血浆供应合同。
与此同时，该公司也将参与人工血小板领域的竞争。它采用两种已经获得 FDA 批准的凝血蛋白，将其固定在一种盘状纳米颗粒上。随着这些参与者陆续确定，DARPA 接下来一年的重点，将是推动相关技术完成符合 FDA 监管要求的大规模动物试验。
默里实际上设置了一种类似《饥饿游戏》的竞争机制。每家获得血液成分研发合同的公司，都只能保证获得一年的资金支持。默里表示，他希望充分利用 FSHARP 启动以来该领域取得的技术进步，同时也要为可能出现的生产和监管障碍预留余地，以确保能够赶上 2029 年的目标期限。被淘汰并不意味着产品本身不好，只是说明它无法满足如此紧迫的时间要求。
项目的第二年和第三年，将重点开展人体试验，由科罗拉多大学安舒茨医学校区负责监督。试验将包括一些不采取治疗措施所带来的危险，远大于产品潜在副作用的情况，例如救护车上严重受伤的患者。
人造血液能否真正取代全血？
由于这些试验可能涉及死亡风险，DARPA 的技术选择也引发了质疑。
加州大学旧金山分校输血医学与细胞治疗研究中心主任希巴尼·帕蒂（Shibani Pati）认为，默里选择支持 SynthoPlate 和 ErythroMer 这样尚未经过人体试验的产品，可能让自己面临过于艰巨的挑战。她认为，这种做法甚至有些过度追求 DARPA 式的高难度突破。
帕蒂说：“他们应该集中精力，把已经开发出来的技术推进到 FDA 审批通过的阶段。而不是从那些需要漫长时间才能完成审批的登月式项目重新开始。”在血小板方面，帕蒂认为，RAPIID 本应选择直接冻干天然人类血小板的方案。因为该方案已经获得美国国防部数百万美元的资助，并且在人体试验中证明了安全性和有效性。
默里则指出，他只能从主动申请参与项目的公司中进行选择，而上述天然血小板冻干方案的研发方并没有提交申请。帕蒂对 ErythroMer 也有类似的疑虑。她指出，另一种名为 Hemopure 的 HBOC 产品，使用从牛身上提取的血红蛋白，早在 2001 年就已经获得南非的使用批准。
虽然 Hemopure 尚未获得 FDA 批准，而且它也是 2008 年那篇《美国医学会杂志》研究所涉及的产品之一，但美国医生仍获准在特定情况下使用它。例如，对于接受常规输血后可能出现严重免疫反应，或者因宗教信仰而拒绝常规输血的患者，医生可以使用 Hemopure。
外科学教授霍尔科姆则担心，不同人造血液成分之间的相互作用，可能给整个项目带来麻烦。他指出，每一种天然血液成分都不只有一种功能。红细胞除了运输氧气，还参与凝血过程；血小板除了帮助止血，还具有抗炎作用；血浆则能够调节凝血过程。而 RAPIID 开发出来的替代产品，未必能够以同样的方式发挥这些作用。
默里表示，正是考虑到不同成分之间可能存在相互作用，FSHARP 的动物实验才会将所有产品组合在一起进行测试，并以全血作为比较基准。结果显示，这种混合制剂在几乎所有方面都达到了项目设定的指标，只有一个例外：凝血效果略逊于预期。原因可能在于，某些分子所带的负电荷会相互排斥。
霍尔科姆说：“我不认为这些产品能够复制全血在人体内发挥的所有功能。”不过，他也承认：“但也许我们根本不需要做到这一点，对吧？当你受到严重创伤，血管内的血容量减少 50% 时，你就会死亡，对吧？但如果你失去了 30% 的血容量，可能还在勉强维持生命。这时，如果有人带来了这些不同的血液替代产品，而你体内剩余的全血仍然足以完成其他功能，那么这些产品或许就能发挥作用。”
默里决心完成所有试验，确保能够在 2029 年提供可长期常温储存的血液制品。除了储存袋，他已经开始采购用于战场血液检测的指尖采血工具，以及一种使用电池供电、能够加热血液成分的设备。
血液运输任务本身的危险，以及由此暴露出的数百万战区伤员、产妇和救护车患者所面临的脆弱处境，正推动他不断尝试大胆的科学方案。默里深知其中的利害关系。
2024 年，他曾告诉自己的上司，即使 FSHARP 最终失败，“我们也应该再投入 5000 万美元，重新做一次”。
原文链接：
https://www.technologyreview.com/2026/10/14/1145807/us-military-race-to-make-fake-blood/
来源：麻省理工科技评论APP
编辑：紫菱
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