一群实验猴，用它们的健康和生命帮助科学家照亮了此前看不清的一小段路。
图片来源：Pixabay
撰文 菡萏
2022 年 12 月，美国威斯康星灵长类研究中心（WNPRC）迎来了一场巨大的挑战（或者说灾难）：多只实验猴因为感染志贺氏菌而腹泻病倒。由于研究中心庞大的饲养规模，病猴不断将病原体传播给其他“同事”，让这场堪称灾难的实验室传染病直到两年后才得以平息——一共有 169 只实验猴确诊，150 多只出现腹泻症状，另有部分工作人员疑因接触病猴而染上痢疾。
然而，失之东隅，收之桑榆。科学家意外收获了一批花钱也买不来的东西，那就是在自然感染条件下反复低剂量暴露的灵长类免疫学样本。近日，基于这批样本的研究登上了《科学-转化医学》（Science Translational Medicine），科学家们利用这场细菌爆发留下的珍贵样本，系统分析了自然感染后的免疫应答，为志贺菌疫苗研发找到了更精准的靶点。
集体中招
志贺菌也称痢疾杆菌，是细菌性痢疾最为常见的病原体，每年在全球造成 2 亿多人感染，20 万多人死亡，死亡病例中大部分是儿童。幸存者通常会形成某种保护性免疫应答，但由于志贺菌种类和血清型众多，保护性免疫应答往往只对其家族中的一小部分菌株有效。更糟糕的是，这种病原体对抗生素的耐药性正日益增强。
志贺菌 图片来源：Stephanie Rossow / 美国疾病与预防控制中心
目前，许多团队都在试图研制一种能够对抗整个志贺菌家族的疫苗。然而，科学家们一直在缺乏精细分子和结构数据的情况下苦苦摸索。从日本学者志贺洁发现这一病原体，到今天的广谱疫苗研发，人类与志贺菌的较量已经持续了一个多世纪，但至今仍没有一款获得全球许可、广泛使用的疫苗。
非人灵长类动物和人类一样，都是志贺菌的天然宿主，因此动物园与研究机构中爆发志贺菌感染并不罕见。比如美国新墨西哥州便发生过一场同时波及人与动物园灵长类的耐药志贺菌感染。这种病原体的感染剂量极低，摄入约 10～200 个活菌便可能致病，因此一旦进入群体饲养环境，控制起来十分困难。
在 WNPRC，倒霉的科学家们为了弄清楚实验猴大规模腹泻的原因，为 151 株分离菌株做了血清型鉴定，又对其中 95 株做了全基因组测序。结果显示，这场席卷猴群的疫情由两条独立的福氏志贺菌（Shigella flexneri）谱系同时驱动：一支以血清型 Y 为主，蔓延了四栋楼；另一支以 3a/3b 为主，波及三栋楼。这些菌株与 2019 至 2021 年美国西雅图人群中流行的菌株高度近缘。此外，在完成药敏试验的 90 株中，57 株（63%）多重耐药，它们对氨苄西林、头孢氨苄、氯霉素、多西环素等多种抗生素都不敏感。猴群的临床图景也与人类流行病学数据高度吻合：多数病例症状轻微，幼猴仅占病例的 12%，却占去死亡病例的一半。
实验猴 图片来源 University of Wisconsin/Jeff Miller
科学家的机会主义正是从这里开始的。志贺菌在实验猴中的传播一时难以扑灭，但研究人员也意识到，这场无法人为复制的大规模自然感染恰好提供了一次难得的观察机会。他们在 41 只感染动物确诊后的第 1 周、第 2 周和第 4 至 6 周分别采集血清、血浆与外周血单核细胞，又调来了一批无症状猴子的样本作对照。这场持续两年多、伴随反复自然暴露的疫情，让科学家收获了大量宝贵数据。
金矿中的宝贝
结果，他们真的在这座“金矿”里挖到了宝。研究人员发现了多种能与志贺菌 O 抗原结合的抗体，其中部分抗体似乎是通过反复接触病原菌而得到了优化。最有趣的是，它们似乎发展出了攻击多种不同志贺菌血清型 O 抗原的能力，这对于疫苗的成功至关重要。此外，研究还发现，与 O 抗原紧密结合的抗体能够触发血浆蛋白的级联反应，最终导致细菌细胞解体——这是另一个有用的特性。
接下来，科学家研究了攻击 III 型分泌系统（简称 T3SS）的部分抗体。这是细菌用来攻击宿主的一种常见“工具”，组装完成的 T3SS 会形成一个类似注射器的结构从细菌细胞伸出，刺入试图攻击的对象（宿主细胞）。然后，细菌会注入一组叫做效应蛋白的蛋白质。这些效应蛋白具有多种特定功能，最终抑制宿主细胞防御功能，并为入侵细菌营造舒适环境。
电镜下的细菌 T3SS 复合体 来源：Cropped image from Schraidt et al. (2010), Topology and Organization of the Salmonella typhimurium Type III Secretion Needle Complex Components. PLoS Pathog 6(4): e1000824. doi:10.1371/journal.ppat.1000824
在志贺菌的 T3SS 最尖端，有两种蛋白质——IpaB 和 IpaD，它们正是非人灵长类动物抗体的攻击靶点。科学家们发现，感染后的实验猴针对 IpaB 和 IpaD 产生了明显的免疫应答，包括 T 细胞反应和强烈的抗体反应。但研究人员进一步筛选这些抗体时，却发现了一件反常的事：部分抗体似乎在帮倒忙，反而增强了志贺菌诱导溶血的能力。好消息是，还存在另外一类有益抗体，能够抑制溶血。他们发现，这两类抗体结合在志贺菌T3SS 尖端蛋白质上的不同位点。研究人员找到了有益抗体结合的确切位置，为疫苗研发人员提供了一个精确的攻击靶点。
这批数据来得正是时候。今年 6 月发表在《柳叶刀-传染病学》（The Lancet Infectious Diseases）的一项研究显示，志贺菌口服减毒活疫苗候选株 WRSs2 在二期挑战试验中取得了 89% 的保护率，预示着强效疫苗的到来并非遥不可及。威斯康星灵长类研究中心的这项研究则帮助研发继续向前推进：不仅要让疫苗“有效”，还要弄清楚究竟该诱导哪些抗体、避开哪些可能适得其反的免疫反应，从而为下一代候选疫苗提供更精细的设计依据。
研究中心的科学家们，已经在论文里给自己列好了后续功课：继续解析更多抗体与抗原的复合物结构，验证实验猴在反复自然感染中“锻炼”出来的高度突变广谱 O 抗原抗体，人的免疫系统能否照样练得出来。此外，他们还想知道，那些帮倒忙的增强型抗体是否会在接种疫苗的人类体内被意外唤醒。
在这个故事里，威斯康星灵长类研究中心的遭遇算得上“随机应变”的一则极端案例。他们用两年时间挨过了一场谁都不想经历的细菌爆发，还从中挖出了一批极具启发性的宝贵数据。一群实验猴，用它们的健康和生命帮助科学家照亮了此前看不清的一小段路。
论文信息
Robert M. Gallant et al. ,Multifunctional antibody responses from a primate Shigella outbreak inform vaccine design.Sci. Transl. Med.18,eaef7084(2026).DOI:10.1126/scitranslmed.aef7084
主要参考来源：
https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2025.12.16.694763v1
https://www.nature.com/articles/s41467-025-59766-3
https://www.cidrap.umn.edu/shigella/shigella-vaccine-shows-promise-phase-2-trial
本文转载自公众号“环球科学科研圈”（id：keyanquan）
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