前两课，我们都在做同一件事——从序列出发，理解生命：让 AI 读懂 DNA/RNA 序列的规律，让 AI 从氨基酸序列中看出结构、功能与进化。
这一课，方向反了过来。
如果我们已经知道想要什么样的结构，能不能反过来找到一条能折成它的序列？
这就是 RNA 逆折叠（Inverse Folding）——一个从”读”走向”写”的问题。
9 月 3 日晚，《AI4S 实战派》Hello Life 生命科学专题第三场直播，上海科学智能研究院研究员斯奇老师带来《反过来设计 RNA：结构预测与逆折叠》。他用四篇代表性论文，串起了从监督学习、自回归、扩散模型到强化学习的完整技术演进，并通过实操，直观展示了”物理约束”与”AI 代理”如何大幅提升设计效率。
RNA 由 A、U、C、G 四种碱基组成，与 DNA 的一个关键区别在于：DNA 通常是双链、结构稳定，而 RNA 多为单链——柔性更强，也更容易折叠成复杂形状。
也正因如此，RNA 不只是遗传信息的载体，它还广泛参与调控、催化与分子识别，在 mRNA 疫苗、RNA 适配体、核糖开关、先导 RNA 设计与合成生物学中都有重要应用。
斯奇老师梳理了 RNA 结构的三个层次：
一级结构是序列本身，每个位置四选一，长度为 N 的序列组合空间高达 4^N；二级结构是碱基互补配对（A-U、C-G）形成的平面拓扑，通常用点括号对表示；三级结构则是真实物理空间中的三维构象，能反映一维、二维都无法表达的空间关系——比如序列上相距很远的两个碱基，在空间中可能紧紧靠在一起。
而逆折叠要做的，正是给定二级或三级结构，反推出能折成它的序列。
一条长度为 N 的 RNA，序列空间是 4^N——指数级爆炸。靠枚举做湿实验，代价高到不可承受。
斯奇老师给出了三个理由，说明为什么这件事天然适合 AI：
其一，AI 本质是模式识别。 给定大量”结构—序列”配对数据，模型就能学到从结构到序列的映射分布。
其二，这是一个”一对多、强约束”的问题。 同一个结构可能对应多条可行序列，同时又有碱基配对规则、自由能等诸多约束——这恰好是 AI 擅长处理的场景。
其三，昂贵的科学工具可以被”学习”。 计算自由能、预测结构这类原生工具往往非常耗时，而 AI 可以学习”从序列到评分”的映射，充当一个更廉价的代理。
那么，怎么判断一次设计成功与否？斯奇老师强调，评价必须同时看三个层次：一维看序列恢复率（Sequence Recovery），二维看点括号对匹配度与自由能（MFE），三维看构象偏差（RMSD、LDDT）。
这是本期最核心的部分。斯奇老师用四篇代表作，清晰勾勒出 RNA 逆折叠的方法演进。
RDesign（ICLR 2024）：把三维结构用起来
这是用 3D 结构做 RNA 逆折叠的开创性工作。它把碱基的骨架原子坐标提取出来，构建图神经网络，通过多层级表征学习，再结合两种对比学习损失与监督损失共同训练。
一个巧妙的设计在推理阶段：如果已知位点 i 和 j 需要配对，而模型给出的最高概率碱基组合（比如 C 与 A）并不满足配对规则，就保留概率更高的那个、改写另一个——把 A 修正为 G，得到合法的 C-G 配对。这是把物理规则直接注入生成过程的典型做法。
gRNAde（ICLR 2025）：引入自回归与多构象
它带来两个关键改进：一是支持输入多个构象——同一条 RNA 序列可能对应多种结构，这更贴合 RNA 柔性的本质；二是改用自回归解码，逐位生成碱基，而非一次性输出整条序列的概率分布。
效果差异显著：在同等条件下，RDesign 的 recovery 为 0.385，而 gRNAde 达到 0.481——仅生成方式的改变，就带来了明显提升。
RiboDiffusion（Bioinformatics 2025）：把扩散模型引进来
它首次将 Diffusion 引入 RNA 逆折叠：在序列空间加噪去噪，同时把加噪后的序列特征与三维结构的图特征拼接，共同输入模型，再用 DiT 结构做条件扩散解码。
斯奇老师在这里做了一个很精彩的对比：自回归是”逐个位置确定，已生成的不再改动”；而扩散是”每一步对所有位置做全局修正”。 前者更接近文本生成的逻辑，后者更接近图像生成——而 RNA 的有趣之处正在于，它表面上是在生成序列，本质上却是在生成符合客观规律的结构。
实验也印证了这一点：RiboDiffusion 与 gRNAde 的序列 recovery 相近，但在二级、三级结构指标上明显更优。
SOLD（AAAI 2026）：用强化学习优化”不可导”的指标
这是斯奇老师团队的工作，也是第一个显式优化结构指标的逆折叠方法。
它有两个关键创新：一是不在序列空间、而在 RNA 大模型的隐空间做扩散——因为大模型见过海量序列，其表征包含了丰富的共进化与上下文信息；二是把原本只能”事后评测”的二级、三级结构指标，通过 PPO 强化学习引入训练过程。
这个思路可以类比大语言模型：前面的扩散训练相当于 pre-train，而这一步用结构指标做奖励的强化学习，相当于 post-train——让模型在一维、二维、三维指标上被同时优化。
理论之后，斯奇老师用一个精心设计的小实验，直观展示了”科学先验”的价值。
任务是：给定一个目标二级结构，找到能折成它的 RNA 序列。他设置了三个指标构成奖励——碱基配对的 F1、自由能差距、以及 GC 含量，然后对比三种策略：
随机搜索——直接随机采样 600 条序列，奖励最高仅约 0.5，F1 值几乎都聚集在 0 附近。
物理约束引导——先用栈算法解析出哪些位置需要配对，配对位点只从合法碱基对中取值。同样 600 条，奖励迅速提升到 0.32 以上，且优质序列明显增多。
AI 代理搜索——训练一个随机森林模型来学习”序列→奖励”的映射，用它替代昂贵的科学工具做预筛。结果是在极少的调用次数下就逼近最优奖励 1.0。
斯奇老师还展示了一张很有启发的图：当横轴是 F1、纵轴是 GC 含量时，样本点并没有都聚在右上角——很多时候 F1 高的序列，GC 含量反而不理想。 这说明了为什么评价 RNA 设计不能只看单一指标。
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课程最后，斯奇老师提出了一个值得深思的方向。
回看这四篇工作，本质上都是把通用领域的 AI 方法（监督学习、自回归、扩散、强化学习）迁移到 RNA 逆折叠上。三维结构信息大多是被”构造成特征塞进去”，作为一种条件输入——这意味着约束其实并不算强。
那么下一步呢？
能不能把几何先验、物理约束、生物机制，真正做进模型内部，让它们直接参与到生成过程之中？
这也呼应了直播问答里的一个提问：为什么 NLP 模型直接套用在生物序列上，干实验指标好看、湿实验却不理想？斯奇老师的回答很明确——因为生命分子不只是一维序列，还有二维拓扑和三维结构。AlphaFold 中的 MSA 之所以关键，正是因为它引入了同源与共进化信息。把更多结构与生物学信息融入学习过程，效果才会更好。
关于如何入门，他也给了一个务实的建议：不必先把知识全部学完再动手，而是在复现论文的过程中发现问题、带着问题去学——这样搭起来的知识框架，会扎实得多。
第一课，我们让 AI 读懂 DNA/RNA 序列；第二课，我们走进蛋白质序列，看到 Embedding 中的进化信息；这一课，我们第一次反过来，从结构出发去设计序列。
但无论正向还是逆向，一个根本问题始终绕不开：
一条序列，究竟如何决定它的三维结构？
下一期，Hello Life 将正面回答这个问题——回到那个改变了整个生命科学的范式：AlphaFold。
9 月 10 日晚 19:30，南开大学统计与数据科学学院郑伟老师将带来 Hello Life 第四讲：
《从序列到三维结构：AlphaFold 范式与后 AlphaFold 时代》
将完整梳理这条路线：蛋白质结构预测问题的发展历程、AlphaFold 算法与其置信度的含义，以及后 AlphaFold 时代——生物分子结构预测及其互作结构预测。
实操环节则更进一步：现场演示 AlphaFold3 本地版的安装，以及服务器版与本地版的实际使用，并以蛋白质复合物为例，讲解预测的输入、输出与结果文件分析。
从读懂序列，到逆向设计，再到理解结构——AI 对生命的探索，正在一层层深入。
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