RNA是生命活动中一类十分重要的分子。它不仅负责传递遗传信息，还参与基因调控、蛋白质合成和多种细胞反应。
在微观世界里，一条RNA链，就像一串由“珠子”（核苷酸）串起来的“项链”。
一般来说，要串起一条链子，总得有个“起点”——照着图纸摆，或者接在一条现成的链条上往下续。细胞合成RNA的过程，过去也被认为遵循同样的逻辑：读取核酸模板“串珠子”，或以已有的RNA现成起点继续“串珠子”。
但西湖大学施一公团队的新研究，打破了这个常识：植物里有一种蛋白，只需要最基础的原料（核苷酸），不用模板、不用任何现成RNA片段，能自主从头合成RNA。
北京时间10月20日，西湖大学遗传物质表达与重构全国重点实验室施一公团队在 Vita 发表了研究论文，报道了水稻蛋白OsNTP4一项此前未被认识的活性：在体外实验中，它能以四种游离核苷酸为底物，在未额外加入核酸模板或引物的条件下合成RNA。同时，他们还在另一种水稻蛋白OsNTP10和拟南芥蛋白AtURT1中观察到了类似活性。
这项发现的起点，其实和人体内一个明星蛋白cGAS有关。
西湖大学生命科学学院博士后李若楠和博士生于长增为论文的共同第一作者，博士生栗铭悦和本科生顾凌菘参与该项研究；占谢超副研究员和施一公教授为本文共同通讯作者。
团队合影
一个大胆的想法：用结构，去“寻宝”
故事要从2013年说起。
科学家陈志坚团队发现了人体中的cGAS蛋白，它能识别细胞里那些“跑错了地方”的DNA：正常情况下，DNA应该待在细胞核里，一旦它出现在细胞质，cGAS就会拉响警报，启动人体的先天免疫反应。因此，这是细胞里非常关键的一条信号通路。
后续，科学家们陆续在细菌、低等生物里也找到了类似功能的蛋白，但唯独在植物里，始终没找到相似的蛋白质。
传统方法里，找蛋白质“亲戚”（同源蛋白）的方法，靠的是比对它们的氨基酸序列。也就是说，拿一个已知的序列，去数据库里一条条地比相似度。氨基酸序列成千上万，想找到它，只能靠运气——像大海捞针。
2022年，AlphaFold横空出世，几乎所有蛋白的大致三维结构，都能被它预测出来，就像一座巨大的“蛋白质结构数据库”。
当时，占谢超刚在西湖大学转岗完，结束博士后工作，转为副研究员。早前，他是清华大学博士生，2020年博士毕业后，跟着导师施一公加入西湖大学。占谢超一直深耕结构生物学，参与过施一公团队剪接体、核孔复合物这两个被称作“结构生物学圣杯”的解析工作。
可越往后，他越有一种感觉，单纯的结构解析，似乎没那么“让人激动了”。
“我跟施老师聊，说可以用AlphaFold做很多事情，想做点更有意思的、从0到1的原创性工作。”
聊着聊着，师徒琢磨出了一个反传统的思路：用结构找功能。
什么意思？
蛋白质的功能由结构决定，哪怕组成的氨基酸序列完全不一样，只要核心（催化）区域的三维结构长得像，就很可能有相似的功能。
那么，是不是可以直接拿着一个蛋白质的结构，去AlphaFold里挖相似结构的蛋白？也许，它们的实际功能也会相仿呢？
cGAS自然而然走入他们的眼帘：动物里的cGAS这么重要，植物里会不会藏着结构相似、却曾因为氨基酸序列差太远，而被漏掉的同类蛋白？
从266到1：“路人甲”蛋白走到台前
于是，研究团队开始拿着人源cGAS的催化结构域的模样当“画像”，去水稻、拟南芥和玉米的AlphaFold预测结构数据库里“找人”。
第一轮，捞出了266个长得像的候选蛋白。
接着，按结构相似度和催化位点，团队进一步筛选，选出了19个蛋白，它们都保留了关键的三个催化氨基酸。
基于结构搜索植物里“cGAS-like”蛋白
其中一个，成了故事的主角。它叫OsNTP4，来自水稻，好似正应了猜想——它的AlphaFold预测结构显示，尽管OsNTP4与人源cGAS的氨基酸序列差异很大，它们的催化中心却呈现出明显的结构相似性，几个可能参与催化的关键酸性氨基酸也处在相近位置。
但是，结构像只是线索，这个蛋白质到底有什么作用？必须靠实验说话。
2025年3月，有着植物遗传学研究背景的华中农业大学博士李若楠，加入了课题组，也接手了这个迈入植物领域的课题。
最开始，团队的猜想很直接：既然OsNTP4的结构像cGAS，那它会不会也在做类似的事情？
这里，我们先简单认识一下四种重要的核苷酸：ATP、GTP、CTP、UTP。它们由碱基、五碳糖和磷酸构成，是串起RNA链的“珠子”。
cGAS在识别DNA之后，会用ATP和GTP做成一个环状的小分子，叫cGAMP（可以理解成它“报警”时释放的一种信号分子）。
自然而然地，研究团队想到，那就把四种常见的核苷酸（ATP、GTP、CTP、UTP）和OsNTP4混合在一起，看看这个新蛋白，会不会也在做“环”。
谁也没想到，意外发生了——有两种核苷酸，CTP和UTP，“消失”了。
至今，占谢超都清楚地记得拿到结果时的不可思议，他马上问了李若楠：“你是不是忘加了？”
不信，再重复，结果却是一模一样，两个核苷酸确实观测不到了。
“那时候我们就有怀疑了——是不是被消耗掉、反应掉了，生成了别的东西？”
色谱分析显示，加入OsNTP4后，部分底物减少，同时确实出现了新的产物。进一步的凝胶电泳表明，这种产物是一组长短不一的链状分子，长度主要在50–300个核苷酸左右。
OsNTP4可以利用NTP生成长链产物
他们还试着将OsNTP4催化位点中的三个关键的催化氨基酸突变，先前的合成活性马上消失了，这说明这三个氨基酸对反应至关重要，也说明这个反应确实是OsNTP4蛋白催化出来的。
这个“别的东西”，难道是一条长链的RNA，也就是一条由很多核苷酸首尾相连、串成的“长链子”？
按捺住激动的心情，团队继续对产物进行了鉴定。
先是用RNA消化酶。RNA消化酶只认RNA、专切RNA，能被它切，说明产物是RNA，不是别的什么分子。实验显示，OsNTP4与ATP、UTP或CTP混合得到的产物，都能被这种酶消化掉。
接着用核磁共振（NMR）。NMR是一种能“看清分子内部结构”的分析手段。结果显示，这三类产物里，相邻核糖之间都是通过标准的3′-5′磷酸二酯键连起来的，这正是天然RNA的标志性化学键，这一步，相当于确认了这些“珠子”这个是按RNA的方式“串”好的。
他们还发现，只把GTP和OsNTP4混合时，情况略有不同：产物更少、链也更短，但其中大多数仍能被RNA消化酶降解。这说明产物仍然属于RNA，只是这次“串”得没那么长。
这些实验，指向同一个结论：OsNTP4蛋白合成的产物，与细胞里天然的RNA，是一样的。
最难一年：证明“从头合成”
过去，OsNTP4几乎是个“路人甲”，没人专门研究过它具体干什么。
它只是被归在植物核苷酸转移酶（NTP）这个大家族里，顾名思义，大家推测它大概也是个“跟核苷酸打交道的酶”，但这个蛋白质具体在催化什么反应、在植物体内扮演什么角色，基本是空白。
一个“平平无奇”的蛋白质，不用模板、不用任何现成RNA片段，真的合成了RNA？
“这是个很重要的机制和现象，那我们就需要去认真严谨地证明它。”占谢超说。
发现现象，只花了几周，但要证明OsNTP4确实仅靠自己生成了RNA，没有其他“帮手”（比如混入的核苷酸、短RNA或其他酶）帮助，团队花了将近整整一年。
具体地说，他们从三方面做了验证——
第一，称一称蛋白的“体重”。他们用质谱进行检查，测下来，OsNTP4的分子量和它的理论值完全吻合。
第二，把蛋白“切碎”再查一遍。他们使用蛋白酶K把OsNTP4彻底分解，未查到其他成分，排除了OsNTP4混杂核苷酸和短RNA的可能。
第三，用晶体把蛋白“洗到最干净”。研究人员将OsNTP4制成蛋白晶体。
这一步是重中之重。
结晶和反复洗涤可以进一步减少样品中的可溶性杂质。打个比方，晶体就像糖水结出的冰糖，内部是蛋白分子，一个个排得整整齐齐，那些不成形的杂质，会被挡在晶格外面，再加上反复洗涤，能被洗掉的杂质都洗掉了。
这一步也让团队成员印象深刻：导师亲自下场了。
蛋白质晶体学，是施一公最擅长的方向之一。因为实验室近些年晶体实验做得不多，为了拿到足够纯净的蛋白晶体，他穿上白大褂走上实验台，手把手指导李若楠和学生们。
而蛋白结晶是门“三分技术七分经验”的艺术：温度、pH值、盐浓度……差一点点，都长不出排列整齐的晶体。占谢超回忆，那段时候，去食堂吃饭、往返校区的路上，施老师都在和他们讨论筛选条件，有时在实验室帮忙，会待到晚上十一点多。
终于，他们拿到了高质量的OsNTP4晶体。
接下来是最关键的一步对比——把洗干净的晶体溶解后拿去反应，他们看到，它依然能合成长链RNA；而同一锅结晶液里，没能长出晶体的那部分，却没有这种活性。
三组实验层层递进，彻底排除了所有污染的可能：这种不依赖模板、不依赖引物的RNA合成活性，千真万确来自OsNTP4蛋白本身。
不是特例，还有更多未解之谜
OsNTP4能合成RNA，是特例吗？
不是。研究团队继续往下挖，发现这很可能是一类蛋白共有的隐藏能力。
前面提到，OsNTP4隶属植物核苷酸转移酶（NTP）这个大家族。
于是，团队选定了水稻、拟南芥和玉米中47种NTP家族（核苷酸转移酶家族）的蛋白。这些蛋白此前在文献里都被点到过名，但大多功能未明。
实验发现，其中，与OsNTP4亲缘关系较近的水稻蛋白OsNTP10，以及拟南芥蛋白AtURT1（又称AtNTP3），在体外同样能够从游离核苷酸开始合成RNA。
其中，AtURT1的发现最有意思。过去，它被认为主要负责的是在已有RNA的3′端添加尿苷（U）。但新的实验结果表明，它不仅能够延长已有RNA，也能在没有模板和RNA引物的情况下，从游离核苷酸开始合成RNA。
根据进化关系，这三种能够“从头合成”RNA的蛋白，隶属于一个包含五种蛋白的分支，另外两种蛋白是否也具有类似的功能，还需要进一步验证。
至此，这个团队证实了不依赖模板和引物合成RNA的能力可能并非OsNTP4独有。他们特意提醒，目前的证据均主要来自体外实验，至于这些蛋白在植物细胞中是否也会合成RNA，仍然是未知的。
植物蛋白“从头合成”RNA的总结概览图
解决一个未知，会有更多的未知在等待，是科研的常态。
从一个反传统的结构比对思路，到实验中的意外发现，再到近一年的严谨验证，这项研究不仅刷新了我们对植物核苷酸转移酶的认知，也提供了一种挖掘未知蛋白功能的全新范式。
接下来，这群科研工作者还会沿着三个方向发起追问：搞清楚反应的分子机理；探究合成的RNA到底有什么生理功能；看看这种“从头合成”RNA的蛋白质，会不会在更多物种里普遍存在。
占谢超用了一个很形象的比喻：“我们现在好像从一个毛线团上，刚刚扯到了一个线头。顺着扯下去，会不会发现它其实在很多物种、很多细胞里都存在？就像从一个小池塘出发，沿着河走，最后，是不是会走到一片汪洋大海？”
基础研究的魅力往往就在这里：你永远不知道，下一个打破常识的发现，会藏在哪一株植物、哪一个不起眼的蛋白里。
原文链接：
https://www.vita-journal.com/vita/EN/10.15302/vita.2026.10.0078
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