射血分数保留的心力衰竭 (HFpEF) 占全部心力衰竭病例的 50% 以上，好发于老年女性群体，已成为全球重大心血管公共卫生负担。随着人口老龄化加剧，我国 HFpEF 患者数量持续攀升。HFpEF 具有高度临床异质性，现有动物模型难以复刻临床上观察到的女性发病偏倚，其核心病理机制至今尚不明确，临床上仍缺少针对性有效的治疗手段。冠状动脉微血管稀疏、微血管功能障碍是 HFpEF 标志性病理改变。既往研究证实，端粒缩短会激活 DNA 损伤应答，驱动细胞衰老；已知分娩可诱发全身血管重塑，但分娩是否通过调控内皮衰老、端粒稳态进而影响 HFpEF 发生发展，尚缺少系统的临床与实验研究。开发靶向细胞衰老、端粒保护的干预手段，对 HFpEF 的防治具有重要现实意义。
2026 年 8 月 23 日，上海交通大学医学院附属第九人民医院/上海精准医学研究院张家毓教授联合鲍晓璐助理研究员、心内科张绘莉主任团队，在国际心血管领域期刊 Cardiovascular Diabetology 发表题为「Parturition Attenuates Endothelial Senescence to Resist Nitrosative Stress-Induced Heart Failure with Preserved Ejection Fraction in Mice」的研究论文，揭示分娩能够缓解内皮细胞衰老，进而抵抗亚硝化应激诱导的 HFpEF；同时证实课题组研究设计并开发的人源端粒酶逆转录酶 (TERT) 活性位点突变和诱导核滞留突变的双突变基因治疗药物 (modhTERT; 命名为 JV101) 介导的端粒再保护，可作为 HFpEF 极具潜力的治疗新策略。
研究团队首先回顾分析 HFpEF 患者临床队列，经统计分析发现，经产女性患者呈现出心肌微循环灌注优于未生育女性的观察性趋势，为后续动物实验提供了重要的临床提示。为解析分娩对 HFpEF 病程的调控作用，研究人员利用高脂饮食联合 L-NAME 建立亚硝化应激诱导的 HFpEF 小鼠模型，对比初产雌鼠与未生育雌鼠的疾病表型。动物结果显示，相较于未生育 HFpEF 模型小鼠，有分娩史的 HFpEF 小鼠心肌毛细血管密度更高，内皮细胞、心肌细胞衰老水平显著减弱，舒张功能障碍发生明显延迟。
研究团队进一步开展药理学干预证实：内皮细胞衰老是舒张功能障碍以及心肌细胞衰老发生的前置关键事件。利用衰老内皮细胞条件培养基处理心肌细胞，证实衰老内皮细胞可以诱导心肌细胞端粒功能损伤。通过蛋白芯片筛选，研究鉴定出 CXCL10 是介导内皮衰老诱导心肌细胞衰老的关键旁分泌因子。机制上，衰老的内皮细胞分泌 CXCL10，作用于心肌细胞，诱发心肌细胞端粒去保护、DNA 损伤以及细胞衰老。
课题组继续利用自主研发的 AAV9 介导、心肌特异性表达修饰端粒酶的基因治疗药物 JV101 开展干预。在雄性与雌性 HFpEF 小鼠中，JV101 过表达能够保护心肌端粒完整性，显著恢复心脏舒张功能，减轻心肌细胞衰老，改善线粒体结构与功能。
综上所述，该研究证实 HFpEF 可以被视作一种加速衰老相关疾病。分娩相关的体内生物学改变能够减轻内皮细胞衰老，对亚硝化应激诱导的 HFpEF 发挥保护效应；机制上，内皮细胞衰老通过分泌 CXCL10 驱动心肌细胞端粒损伤与衰老，促进 HFpEF 进展；而以 JV101 为代表的端粒再保护基因治疗，在雌雄动物模型中均展现出良好治疗效果，为 HFpEF 的干预开辟全新方向。
上海交通大学医学院附属第九人民医院/上海精准医学研究院张家毓教授、鲍晓璐助理研究员、心内科张绘莉主任为本文共同通讯作者。上海交通大学医学院附属第九人民医院/上海精准医学研究院博士后万鑫、助理研究员李红梅、博士生黄舒影为本文共同第一作者。该课题研究获得国家自然科学基金、上海市浦江人才计划、上海市促进基因治疗科技创新与产业发展行动计划等经费支持。
原文链接：
https://link.springer.com/article/10.1186/s12933-026-03352-4
文章来源：论道心血管