皮肤纤维化是硬皮病等疾病的重要病理表现，涉及胶原过度沉积、组织结构紊乱及皮下脂肪丢失。真皮中的成纤维细胞与皮下脂肪细胞具有不同的生物学功能，在疾病进程中也呈现不同的病理变化。其中，成纤维细胞衰老及其炎症分泌表型与真皮纤维化密切相关，脂肪细胞的纤维化重塑则伴随着皮下脂肪结构受损。然而，如何根据不同组织层次的病变特点，将相应药物递送至目标区域，实现真皮与皮下组织的联合干预，仍是皮肤纤维化局部治疗面临的难点。
2026 年 9 月 21 日，上海交通大学医学院附属第九人民医院谢芸教授、附属瑞金医院杜亚伟教授等研究团队在 Advanced Science 发表题为 「Layer-Specific Dermal and Subcutaneous Delivery via Modular LNP–Hydrogel-Integrated Threaded Microneedles」的研究论文。该研究构建了整合载药水凝胶与 mRNA 脂质纳米颗粒的模块化螺纹微针，利用微针表面与螺旋沟槽的结构差异实现真皮和皮下分层递送，并在小鼠皮肤纤维化模型中同时减轻真皮细胞衰老、胶原沉积及皮下脂肪损伤，为针对皮肤不同层次病变的联合治疗提供了新思路。
该研究首先对皮肤纤维化空间转录组数据进行分析，发现随着博来霉素诱导的纤维化进展，真皮中衰老相关标志物 Cdkn1a 的表达增强，而皮下脂肪细胞标志物 Fabp4 的表达下降。在局限性硬皮病患者的皮肤组织中，研究人员也观察到真皮胶原排列紊乱、衰老相关成纤维细胞积累，以及皮下脂肪被纤维化组织替代等变化。这些结果提示，真皮细胞衰老与皮下脂肪纤维化重塑是皮肤不同层次的重要病理特征，为开展分层干预提供了依据。
针对上述病理特点，研究团队将两种功能不同的递送模块整合到同一螺纹微针中：在微针表面包覆含有 SIRT1 激动剂 SRT1720 的透明质酸水凝胶，用于干预真皮成纤维细胞衰老。在螺旋沟槽内装载包封 PGC-1α mRNA 的脂质纳米颗粒，用于调节脂肪细胞的纤维化表型。微针插入皮肤时，外层水凝胶主要沉积于真皮，沟槽则保护其中的纳米颗粒，减少载荷过早脱落，并在旋转进针过程中将其带入更深的组织。荧光示踪实验显示，与相同进针深度的非螺纹微针相比，螺纹微针能够使脂质纳米颗粒沿进针路径形成更深、更连续的分布，并延伸至皮下区域，从而实现两类载荷在组织中的差异化递送。
为了验证两种递送模块的作用，研究人员分别建立了成纤维细胞衰老模型和脂肪细胞纤维化模型。在过氧化氢诱导的成纤维细胞衰老模型中，载 SRT1720 水凝胶处理降低了衰老相关 β-半乳糖苷酶阳性细胞比例，下调 CDKN1A、CDKN2A 等衰老相关指标，并减少 IL-6、IL-1β 等炎症因子的分泌，细胞迁移能力也得到改善。另一方面，在 TGF-β1 诱导的脂肪细胞纤维化模型中，PGC-1α mRNA 脂质纳米颗粒提高了 PGC-1α 表达，使细胞保留更多脂滴，并降低 α-SMA、COL1A1 等纤维化相关指标，同时提高 PPARγ、Perilipin 等脂肪细胞相关指标。这些结果表明，两种模块能够分别减轻成纤维细胞的衰老相关表型、维持脂肪细胞特征，为真皮与皮下的联合干预提供了实验支持。
进一步，研究团队在博来霉素诱导的小鼠皮肤纤维化模型中评估了该系统的治疗效果。经过微针干预，双模块处理组的真皮增厚和胶原沉积减轻，弹性纤维结构及皮下脂肪层变薄的表现得到改善。治疗后皮肤组织的转录组分析进一步显示，炎症、细胞衰老及细胞外基质重塑相关基因表达下调，脂质代谢与线粒体相关过程呈现增强的转录特征，与组织学观察结果相呼应。
图 1 模块化螺纹微针实现真皮与皮下分层递送的设计及干预思路。
该研究将皮肤不同层次的病理特征与微针递送结构相结合，通过水凝胶和 mRNA 脂质纳米颗粒的模块化整合，实现了面向真皮细胞衰老与皮下脂肪纤维化的联合干预。这一工作为皮肤纤维化的局部治疗提供了新的研究策略，也为小分子药物与 mRNA 在复杂皮肤病变中的分层递送提供了参考。
原文链接：
https://doi.org/10.1002/advs.77624